Аналоги Ервой – отзывы, инструкция

Ипилимумаб (Yervoy): инструкция, стоимость и отзывы врачей

Ипилимумаб — одно из наиболее актуальных средств в современной онкологии, относящихся к классу ингибиторов контрольных точек иммунного ответа. Их также именуют чекпойнт-ингибиторами. Действующее вещество стимулирует активность Т-лимфоцитов и их киллерной способности.

Средство было зарегистрировано в 2011 году, это первое гуманизированное моноклональное антитело из группы антагонистов к CTLA-4, одобренное к применению в США и мире.

• Международное непатентованное название: Ипилимумаб (Ipilimumab).
• Торговые наименования: Ервой (Yervoy). Выпускается компанией BristolMyers Squibb, США.
• Код по АТХ: L01XC11.
• Фармакотерапевтическая группа: противоопухолевое средство класса моноклональных антител.

Первоначально противоопухолевая активность была продемонстрирована на мышах. Но затем эффективность вещества проверяли на третьей фазе клинических исследований с участием больных с метастатической меланомой. Специалисты отметили увеличение общей выживаемости с сохранением положительного результата терапии до окончания стадии испытаний. До этого подобного эффекта не оказывало ни одно лекарственное средство.

Но вместе с тем, у 72% пациентов отметили аутоиммунные нежелательные реакции, связанные с активацией эффекторных клеток иммунитета при презентации антигена. Но эти осложнения купировались кортикостероидами без отказа от основной терапии.

В другом исследовании оценивали результаты лечения миеломы комбинацией ипилимумаба и ниволумаба. Объективный клинический ответ был получен у 60% пациентов, но у половины из них отмечали различные по выраженности и интенсивности побочные реакции. Увеличение общей выживаемости составило 20%.

В клинических исследованиях, инициированных Российскими специалистами, принимали участие больные с диссеминированной меланомой в возрасте от 39 лет до 81 года. На момент начала терапии у 80% больных были диагностированы метастатические поражения двух и более органов. Одногодичная выживаемость составила почти 60%, а двухгодичная — 30%.

Фармакология

Представляет собой рекомбинантное моноклональное антитело, полученное методом генной инженерии на клетках млекопитающих.

Фармакодинамика

Термином «контрольные точки иммунного ответа» (immune chekpoint) обозначают различные сигнальные пути, ограничивающие продолжительность и силу ответной реакции иммунитета, способствующие поддержанию иммунологической резистентности и препятствующие развитию разнообразных аутоимунных процессов.

Большинство этих сигнальных путей активируются в результате взаимодействия определенных рецепторов. И на эти процессы могут влиять специфические антитела. Наиболее изученным рецептором «контрольных точек» является Т-лимфоцитарный антиген CTLA-4.

Механизм действия связан с блокадой CTLA-4 на поверхности незрелых Т-лимфоцитов. При злокачественных новообразованиях комплекс CTLA-4 подавляет каскад иммунологических реакций, препятствующих росту опухоли. Таким образом, блокада CTLA-4 приводит к усилению уже существующего ответа иммунной системы на развитие патологического процесса и в конечном итоге гибели злокачественных клеток.

Во второй и третьей фазе клинических исследований образование антител к ипилимумабу выявили у 3% пациентов. Это не сопровождалось аллергическими и другими побочными реакциями, снижением терапевтической активности лекарственного средства.

Показатели фармакокинетики

Фармакокинетические параметры изучались в ходе клинических испытаний с участием 785 пациентов с меланомой. Средство вводили в диапазоне доз от 0,3 до 10 мг/кг по общепринятой схеме. При этом установлено, что основные показатели фармакокинетики (минимальная и максимальная концентрация, период полувыведения) зависели от введенной дозировки и продолжительности лечения.

• Всасывание: средство в полной мере попадает в системный кровоток и достигает клеток — «мишеней».
• Распределение. Равновесная концентрация Ипилимумаба в организме достигалась после третей дозы. Объем распределения составляет 7,47 л.
• Метаболизм. Распадается на простые соединения в ходе обмена веществ.
• Выведение из организма. Период полувыведение в среднем составляет 15 — 16 суток.

На фармакокинетику не влияло текущее состояние больного, стадия ракового заболевания, прием других противоопухолевых препаратов.

Фармакокинетические параметры у отдельных групп пациентов

В соответствии с данными, полученными в ходе многолетних клинических исследований, описаны показатели фармакокинетики у разнообразных категорий больных:

• Пол. Не влияет на параметры распределения, метаболизма и выведения из организма.
• Пожилой и старческий возраст. В клинические испытания были включены пациенты в возрасте 23 — 88 лет. Значимых отличий, требующих индивидуального подбора дозировки, не выявлено.
• Нарушение функции почек. Отличия в фармакокинетике у здоровых пациентов и больных, страдающих от заболеваний мочевыделительного тракта, не выявлено.
• Нарушения функции печени. Патологии печени легкой степени тяжести не влияют на параметры фармакокинетики. Но в клинических исследованиях не участвовали пациенты с выраженными поражениями органа.

Вес человека также не влияет на распределение лекарственного средства, так как ипилимумаб дозируется в зависимости от массы тела. Было проведено два клинических исследования с участием 44 пациентов детского возраста (старше 2 лет). Особых различий в фармакокинетике нет, но применение у больных младше 12 лет в настоящее время ограничено.

Перечень показаний к применению лекарственного средства

Предназначен для лечения метастатической меланомы у взрослых и подростков старше 12 лет. Средство может применяться в комбинации с ниволумабом у пациентов, достигших 18-летнего возраста для терапии неоперабельной меланомы. Сочетание ипилимумаб + ниволумаб назначают больным с низкой экспрессией PD-L1.

Ограничения к применению

Ипилимумаб противопоказан при:

• индивидуальной непереносимости действующего вещества и вспомогательных компонентов лекарства Ервой;
• беременности;
• лактации.

В России медикамент не назначают до 18 лет, но в зарубежных протоколах описано лечение подростков старше 12 лет. Относительными противопоказаниями к применению ипилимумаба служат аутоиммунные заболевания в активной фазе (когда есть угроза жизни) и тяжелая печеночная недостаточность (в связи с отсутствием данных о безопасности использования).

Особенности дозировки

В качестве монотерапии назначают взрослым и детям старше 12 лет в дозе 3 мг/кг. Ервой вводят внутривенно на протяжении полутора часов каждые 3 недели в количестве четырех доз на курс лечения. Только по окончании терапии можно оценивать эффективность средства и ответную реакцию пациента.

При комбинации с ниволумабом назначают также в дозе 3 мг/кг. В первую фазу терапии лекарство вводят каждые 3 недели (всего 4 дозы). На втором этапе пациента получает только ниволумаб. Подробно схема лечения описана в таблице.

Ервой

Инструкция по применению

Описание и состав

Ервой (также называемый фирменным наименованием Еврой ипилимумаб) выступает типом целевого лекарственного медпрепарата, называемого моноклональным антителом. Этот тип лечения обуславливает естественный процесс борьбы с раком. Ервой ипилимумаб инструкция прилагается к каждой упаковке. Цена ервой ипилимумаб в аптеках варьируется от 110 000 рублей.

Фармакологические характеристики

Белковые соединения плазмы крови, называемые антителами, выступают в роли защиты в организме. Их создает иммунная система при инфицировании антигенами. Белковые соединения соединяются с антигенами, помечая их для уничтожения иммунитетом организма. Инструкция ервой ипилимумаб информирует о точности работы препарата, в состав которого входят специальные антигены класса CTLA-4, влияющие на злокачественные опухоли из Т-клеток. Связываясь с клетками рака, препарат ервой оказывает усиливающий эффект активизации и пролиферации Т-клеток. Механизм основывается на косвенном воздействии.

Перечень показаний к применению лекарственного средства

Ервой для лечения пациентов с продвинутыми стадиями меланомы: * этап III, который неоперабелен (не может быть полностью удален хирургическим путем); * стадия IV, также известные как метастатические (клетки меланомы, которые распространились на органы и другие части тела). Ервой, возможно, не подходит для определенных пациентов, таких как те, кто получает активную иммуносупрессию для активного аутоиммунного состояния, такого как: * болезнь Крона; * рассеянный склероз; * ревматоидный артрит; * системная красная волчанка (СКВ); * язвенный колит. Пациенты должны обсуждать лечение ipilimumab и другие иммунотерапии с их врачами, чтобы понять потенциальные риски и преимущества конкретного лечения. Ервой работает как системное лечение с целями: * контроль меланомы; * лечение симптомов меланомы; * продление лечения и жизни. Препарат работает через иммунитет, который имеет иммунологическую «память». Это означает, что ipilimumab(еврой) оказывает длительное воздействие на иммунную систему, которая продолжает атаковать клетки меланомы, даже после лечения. Результаты исследования и клинических испытаний показали, что ипилимумаб увеличивает общую выживаемость по сравнению с вакциной, что привело к тому, что примерно 20 процентов пациентов были живы спустя годы. Пациенты предоставляют отзывы о ервой, в которых говорится о полной или частичной регрессии или стабилизации роста опухоли без усадки. Эти эффекты могут сохраняться в течение нескольких лет.

Ограничения к применению

Инструкция Ервой ипилимумаб предусматривает ограничения для использования препарата. Особенно осторожно применяется для пациентов с тяжелыми аутоиммунными заболеваниями на интенсивной стадии развития. Активация иммунитета пациента, может повлечь за собой реальную угрозу для организма в целом, вплоть до летальных последствий. Не стоит принимать препарат пациентам с нарушениями печеночной функциональности при показателях: активность печеночных трансаминаз >5?ВГН; концентрация билирубина >3?ВГН.

Особенности дозировки

Рекомендуемая доза ервой составляет 3 мг на килограмм массы тела, которую дают вливание (капельное) в вену в течение 90 минут. Когда ервой используется один, пациент получает дозу каждые 3 недели, в общей сложности 4 дозы. При использовании с nivolumab пациент получает дозу Yervoy и nivolumab каждые 3 недели в течение 4 доз с последующим лечением только ниволумабом.

Передозировка

Клиническими исследованиями не было установлено максимальное количество переносимости препарата. Согласно регламентированным отчетам, пациенты принимали до 20 мк/кг. Максимально введенная доза в 20 мк/кг не была токсичной и не повлияла на пациента. Цена еврой довольно высокая, поэтому использовать необходимо по четкой инструкции лечащего врача. Передозировка крайне редкое явление, и лечение проходит в стационарном режиме под бдительным наблюдением врача.

Пути введения

Меры предосторожности и особые указания

Меры предосторожности: * Еврой является моноклональным антителом, взаимодействующим со многими препаратами, поэтому на консультации у специалиста необходимо рассказать обо всех принимаемых медикаментах, пищевых добавках, травяных настоек, витаминах; * запрещено принимать аспирин или медикаменты, имеющих в составе аспирин; * препараты, влияющие на иммунную систему или вакцинация, должны быть приписаны врачом. Ни в коем случае не начинать самостоятельный прием; * препарат опасен для плода. Необходимо сообщить врачу о беременности или подозрениях на нее; * используйте средства контрацепции во время полового акта, если один их партнеров принимает Еврой; * В период лактации не принимать препарат, либо перейти на искусственное кормление.

Побочные реакции

Клиническими исследованиями доказано, что многие пациенты не подвергаются побочным эффектам. Но, в 1/3 приема ервой ипилимумаб наблюдалось: * усталость; * понос; * зудящий; * высыпание; * тошнота; * рвота. Следующие побочные симптомы были определены у 20%: * снижение аппетита; * запор; * кашель; * головная боль; * боль в животе; * сбивчивое дыхание; * малокровие; * лихорадка. Побочные эффекты ервой ипилимумаб могут быть более серьезные: * аутоиммунная реакция * поражения кишечника, печени, кожных покровов; * аномальные реакции в нервной и эндокринной системах. Это не весь список побочных эффектов, поскольку существует более редкие явления, встречающиеся лишь в 5-10% случаев. Необходимо обратиться к врачу, если: * температура выше 38 С; * появился озноб; * при дыхании издается тихий свист; * тяжести в грудной области; * сильный кашель; * отечности на лице; * появление кровяного, темного, смолистого или липкого стула; * болевые ощущения в желудке, особенно правая сторона; * рвотные рефлексы более 4 раз в сутки; * усталость; * сильная жажда; * сухость во рту; * темная моча; * уменьшение количества жидкости при мочеиспускании; * снижение аппетита; * аномальное кровотечение; * кожная сыпь с или без зуда; * язвенное поражение полости рта; * онемение; * покалывание в нижних или верхних конечностях; * мигрени; * необычная медлительность в любых действиях; * аномальное увеличение веса; * раздражительность; * забывчивость; * понижение сексуального влечения; * эмоциональные срывы; * любые изменения в зрении; * болевые ощущения в глазах. Всегда сообщайте врачу, если возникли какие-либо необычные симптомы.

Лабораторные показатели

Два основных исследования показали, что Yervoy эффективен для продолжительности жизни пациентов с развитой меланомой. В первом исследовании участвовало 676 взрослых, у которых предыдущее лечение передовой меланомы не работало или прекратило работать. Общая выживаемость с Yervoy (3 мг на кг) и с Yervoy в сочетании с экспериментальной медициной под названием «gp100» составила 10 месяцев, по сравнению с 6 месяцами у пациентов, получавших только gp100. Второе исследование включало 502 взрослых, чья продвинутая меланома ранее не лечилась. Пациенты, доза ервой ипилимумаб и дакарбазина жила в среднем 11 месяцев, по сравнению с 9 месяцами для тех, кто плацебо (фиктивное лечение) плюс дакарбазин. Однако около трети пациентов не смогли завершить лечение Yervoy из-за побочных эффектов. В дальнейшем исследовании, посвященном 727 взрослым с развитой меланомой, пациенты, получавшие Yervoy 3 мг на кг, жили в среднем около 12 месяцев в среднем по сравнению с 16 месяцами для пациентов, получавших 10 мг на кг. Тем не менее, у пациентов, получавших более высокую дозу, было больше побочных эффектов, и у них было меньше шансов завершить лечение в результате. Несколько других исследований, в которых участвовали ранее необработанные взрослые, показали, что пациенты, получавшие препарат Yervoy по 3 мг на кг, в среднем составляли 13,5 месяцев. В двух небольших исследованиях, в которых участвовало в общей сложности 30 подростков в возрасте от 12 до 18 лет с продвинутой меланомой, лечение с помощью Yervoy производило аналогичные уровни в крови, как и у взрослых. Ожидается, что эффекты Yervoy у подростков будут похожи на эффекты у взрослых. Поскольку лекарство изучалось у очень немногих подростков, существует неопределенность в отношении побочных эффектов лекарства. Поэтому все подростки, которых лечат препаратом Ервой, будут тщательно контролироваться. Еще одно основное исследование показало, что комбинация Yervoy и nivolumab эффективна для лечения передовой меланомы у взрослых, которые ранее не лечились, и чей рак продуцировал белок PD-L1. В первом исследовании, включавшем 945 взрослых, пациенты, которых лечили Yervoy и nivolumab, жили 7 месяцев в среднем без ухудшения их заболеваемости по сравнению с 6,9 месяцами у тех, кто лечился только ниволумабом и 2,9 месяца для тех, кто лечил только Ервой. В дополнительном исследовании, включавшем 142 пациента, болезнь контролировалась у 56% пациентов, получавших Yervoy и nivolumab, по сравнению с 9% пациентов, получавших только Yervoy.

Особенности сочетания с другими лекарственными средствами

Palifermin повышает токсичность Евроя. Избегайте или используйте альтернативный препарат. Palifermin не следует вводить в течение 24 часов до, во время инфузии или в течение 24 часов после введения противоопухолевых средств. В течение 24 часов химиотерапии привело к увеличению тяжести и продолжительности орального мукозита. Еврой снижает эффекты холерной вакцины с помощью иммунодепрессантов; риск заражения. Иммунодепрессивная терапия, в том числе облучение, антиметаболиты, алкилирующие агенты, цитотоксические препараты и кортикостероиды (используемые в большем, чем физиологические дозы), может снизить иммунный ответ на вакцину холеры. Это не весь список сочетаний, возможны и другие. Необходимо проинформировать лечащего врача обо всех принимаемых препаратах.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика препарата Еврой изучалась в процессе лечения. Пациенты с диагнозом прогрессирующая меланома, получали препарат в дозировке 0,3-10 мг/кг на протяжении 3 недель. Курс лечения равнялся 4 дозы. Установили, что диапазон дозировки пропорционален и при повторном курсе, показатель очищения биологических жидкостей или тканей организма не зависел от времени. Клиренс Ервой возрастает при наборе веса пациентом, а также зависит от повышения интенсивности лактатдегидрогеназа. Корректировать дозировку в этом случае не нужно.

Условия хранения

Купить ервой можно в фармацевтических отделениях, но необходимо убедиться, что он правильно хранился. Препарат ервой ипилимумаб хранится в темных камерах, не превышая температурный режим 2-8 С. Запрещено встряхивать или замораживать жидкость, также не смешивать с другими лекарствами. Готовый раствор (с добавлением физраствора или пятипроцентного раствора декстрозы) хранить в темной камере не более 24 часов.

ЕРВОЙ

Фармакологические свойства

Ипилимумаб является рекомбинантным человеческим моноклональным антителом, связывающимся с цитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным антигеном 4 (CTLA-4). Ипилимумаб представляет собой иммуноглобулин G1 каппа (IgGlк), который производится методом генной инженерии на выделенной культуре клеток млекопитающих; его приблизительная молекулярная масса составляет 148 кДа.

CTLA-4 является ключевым регулятором активации Т-лимфоцитов. Ипилимумаб является ингибитором CTLA-4. Ипилимумаб блокирует тормозные сигналы каскада CTLA-4, увеличивая количество противоопухолевых Т-хэлперов, которые в свою очередь вызывают рост числа прямых Т-киллеров. Показано, что блокада CTLA-4 также уменьшает регуляторную функцию Т-клеток, что может приводить к усилению иммунного противоопухолевого ответа.

Ипилимумаб может селективно уменьшать количество Т-регуляторных клеток в области опухоли, приводя к росту отношения противоопухолевых Т-хэлперов к Т-регуляторам, что способствует гибели опухолевых клеток.

Фармакокинетику ипилимумаба изучали у пациентов с прогрессирующей меланомой, получавших ипилимумаб в дозах от 0,3 до 10 мг/кг каждые 3 недели, совокупно – 4 дозы. Установлено, что в изученном диапазоне доз максимальная и минимальная концентрации (Смакс, и Смин соответственно), а также площадь под кривой “концентрация/время” (AUC) пропорциональны введенной дозе.

При повторном введении каждые 3 недели клиренс не зависел от времени; минимальная системная кумуляция наблюдалась при индексе кумуляции 1,5 и менее. Равновесная концентрация ипилимумаба в плазме достигалась при введении 3-ей дозы.

На основании данных популяционного фармакокинетического анализа ипилимумаба достигались следующие средние значения (коэффициент изменчивости, %): средний конечный период полувыведения составил 15,4 суток (34,4%); средний системный клиренс – 16,8 мл/ч (38,1%); средний объем распределения при равновесной концентрации – 7,47 л (10,1%).

При введении в дозе 3 мг/кг средняя минимальная равновесная концентрация ипилимумаба (коэффициент изменчивости, %) в плазме крови составляла 19,4 мкг/мл (74,6%).

Клиренс ипилимумаба возрастал при увеличении массы тела пациента, а также при повышении активности лактатдегидрогеназы; однако коррекции дозы в этих случаях не требуется.

Клиренс не зависит от возраста и пола пациента, функции печени, функции почек, статуса физической активности пациента, статуса HLA-A2*0201, а также от предшествующей противоопухолевой терапии.

Среднее геометрическое значение клиренса у детей 12 лет и старше составляло 8,72 мл/ч.

Препарат Ервой в комбинации с ниволумабом

При применении ипилимумаба в дозе 3 мг/кг в комбинации с ниволумабом в дозе 1 мг/кг, ниволумаб не оказывал влияния на клиренс ипилимумаба. При применении в комбинации, в присутствии антител к ипилимумабу, клиренс ипилимумаба не изменялся.

Источники:

http://med88.ru/preparaty/ipilimumab/
http://wer.ru/opisanie/ervoy/
http://www.medcentre.com.ua/medikamenty/ervoy.html