Програф – отзывы, инструкция

Програф

Состав

В состав концентрата входит активный компонент такролимус. Дополнительные составляющие: касторовое масло и спирт безводный.

Капсулы включают в свой состав основное вещество такролимус. Дополнительные компоненты: гидроксипропилметилцеллюлоза, лактоза, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, железа оксид жёлтый, желатин, титана диоксид, вода очищенная.

Форма выпуска

Выпускается Програф в виде концентрата и в капсулах. Концентрат упакован в ампулы 1 мл по 10 штук в упаковке.

Капсулы Програф 1 мг, 0,5 и 5 мг расфасованы в блистеры по 10 штук в блистеры по 5 блистеров в пачке.

Фармакологическое действие

Данный препарат обладает иммунодепрессивным действием.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Механизм действия данного препарата на организм достаточно сложный и происходит на молекулярном уровне. Его основное вещество связывается с цитозольным белком FKBP12, которое отвечают за внутриклеточную аккумуляцию Прографа.

В процессе лечения данный высокоактивный иммуносупрессивный препарат способствует подавлению образования цитотоксических лимфоцитов, отвечающих за отторжение трансплантата, понижает активацию Т-клеток, зависящую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, выработку лимфокинов и прочего.

Абсорбция активного вещества из ЖКТ происходит достаточно быстро и полноценно.

Достижение максимальной концентрации в составе крови обнаруживается спустя 1-3 часа. Внутри организма препарат широко распределяется в тканях и физиологических жидкостях. В результате метаболизма образуется несколько метаболитов, в том числе и со значительной иммуносупрессивной активностью. Из организма препарат преимущественно выводится в метаболитах с мочой, калом и желчью.

Показания к применению

Основным показанием к применению препарата является предотвращение и терапия отторжения аллотрансплантата внутренних органов: печени, почек или сердца.

Противопоказания

Не рекомендовано применение препарата при:

Побочные действия

При лечении Прографом могут возникать нежелательные эффекты, способные затронуть важные органы и системы организма, например: сердечно-сосудистую, пищеварительную, кроветворную, лимфатическую, нервную систему, работу органов дыхания, зрения, слуха и так далее.

Такие нарушения могут проявиться: гипертензией, гипотензией, тахикардией, сердечной аритмией, нарушением проводимости, тромбоэмболическими и ишемическими отклонениями, стенокардией, диареей, тошнотой, рвотой, дисфункциями ЖКТ, анемией, лейкопенией, геморрагией, лейкоцитозом, нарушениями функций почек, гипергликемией, гиперкалиемией, судорогами.

Програф, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Данный иммунодепрессивный препарат предназначается для применения внутрь или введения внутривенно. При необходимости содержимое капсул растворяется в жидкости и вводится при помощи назогастрального зонда.

Доза препарата устанавливается и может корректироваться, учитывая индивидуальные особенности и потребности больного, а также показателей состава его крови на усмотрение лечащего врача.

Препарат в капсулах советуют разделять на два приёма в сутки: желательно, утром и вечером. Принимать капсулы необходимо сразу после того, как они будут извлечены из блистера, проглотить, обильно запивая водой.

Концентрат для введения внутривенно используют сразу после его разведения. Хранение неиспользованного концентрата не допускается.

Дозировка препарата и терапевтическая схема для каждого конкретного случая устанавливается лечащим врачом. При этом учитываются особенности, возраст и сложность операции.

Передозировка

Как правило, случаи передозировки данным препаратом происходят достаточно редко. Однако если это происходит, могут наблюдаться нежелательные симптомы: головная боль, инфекции, тремор, тошнота, рвота, крапивница, летаргия и так далее.

Взаимодействие

Применение данного препарата с лекарствами, которые обладают нефротоксическим или нейротоксическим действием, способно повысить уровень их токсичности, к примеру: аминогликозидов, ингибиторов гиразы, ванкомицина, ганцикловира или Ацикловира.

Лечение данным препаратом может привести к развитию гиперкалиемии, а также усилить имеющуюся гиперкалиемию, если одновременно принимать калийсодержащие препараты и калийсберегающие диуретики: амилорид, триамтерен, спиронолактон.

Такролимус способен снизить действие живых аттенуированных вакцин.

Сочетание с Кетоконазолом, флуконазолом, Итраконазолом, Клотримазолом, Вориконазолом, Нифедипином, Никардипином, Эритромицином, Кларитромицином, Джозамицином, ингибитором ВИЧ-протеаз, Даназолом, Этинилэстрадиолом, Омепразолом, антагонистами кальциевых каналов может повысить содержание активного вещества Прографа в составе крови.

Снизить уровень такролимуса в составе крови может одновременное применение препарата с Рифампицином, Фенитоином, Фенобарбиталом и зверобоем продырявленным.

Условия продажи

Условия хранения

Любую форму препарата нужно хранить в сухом и тёмном месте, недоступном детям, при комнатной температуре, герметично упакованным.

Програф

Програф: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Prograf

Код ATX: L04AD02

Действующее вещество: такролимус (tacrolimus)

Производитель: Астеллас Ирланд Ко. Лтд. (Ирландия)

Актуализация описания и фото: 23.08.2019

Цены в аптеках: от 2968 руб.

Програф – препарат с иммунодепрессивным действием.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы выпуска Прографа:

• Капсулы: твердые желатиновые, крышечка и корпус непрозрачные; в капсулах содержится белый порошок; по 0,5 мг: размер №5, светло-желтые, на крышечке – надпись «0,5 mg» красного цвета, на корпусе – «[f]607»; по 1 мг: размер №5, белые, на крышечке – надпись «1 mg» красного цвета, на корпусе – «[f]617»; по 5 мг: размер №4, серовато-красные, на крышечке – надпись «5 mg» белого цвета, на корпусе – «[f]657» (в блистерах по 10 шт., по 5 блистеров в пакетах из алюминиевой фольги с содержанием 1 г силикагеля, по 1 пакету в картонной пачке);
• Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения: прозрачный, бесцветный (по 1 мл в стеклянных ампулах объемом 2 мл, по 10 ампул в контурных ячейковых упаковках, по 1 упаковке в картонной пачке).

Состав 1 капсулы:

• Активное вещество: такролимус – 0,5, 1 или 5 мг;
• Вспомогательные компоненты (0,5/1/5 мг): гипромеллоза – 0,5/1/5 мг, кроскармеллоза натрия – 0,5/1/5 мг, моногидрат лактозы– 62,85/61,35/123,6 мг, стеарат магния – 0,65/0,65/1,4 мг;
• Капсула (0,5/1/5 мг): диоксид титана (Е171) – 0,338/0,395/0,564 мг, желтый оксид железа (Е172) – 0,048/0/0,008 мг, желатин – 23,414/23,405/33,428 мг, очищенная вода – 4,2/4,2/6 мг;
• Чернила для надписи: Opacode S-1-15083 (глазурь фармацевтическая (раствор шеллака в этаноле)) – 60,7%, соевый лецитин – 0,48%, спирт марки SDA3A (метанол, этанол) – 5%, симетикон – 0,01%, краситель красный оксид железа (Е172) – 20%, гипролоза – 0,3%, н-бутиловый спирт – 9,51%, очищенная вода – 4%.

Состав 1 мл концентрата:

• Активное вещество: такролимус – 5 мг;
• Вспомогательные компоненты: касторовое гидрогенизированное полиоксиэтиленом масло (НСО-60) – 200 мг, безводный спирт – 638 мг.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Эффекты такролимуса, действующего вещества Прографа, на молекулярном уровне опосредуются связыванием с цитозольным белком FKBP12, отвечающим за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс «FКВР12 – такролимус» специфически и конкурентно связывается с кальцийнерином и ингибирует его, вследствие чего происходит кальций-зависимое ингибирование Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, что предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус – высокоактивное иммуносупрессивное средство: подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые отвечают преимущественно за отторжение трансплантата, а также снижает активацию Т-клеток, формирование лимфокинов (таких как γ-интерферон, интерлейкины-2 и -3), экспрессию рецептора интерлейкина-2 и пролиферацию В-клеток, зависимую от Т-хелперов.

Фармакокинетика

При пероральном приеме такролимус всасывается из желудочно-кишечного тракта, преимущественно из верхнего отдела.

Максимальные концентрации (C_max) вещества в крови достигаются в течение 1–3 ч (время достижения максимальной концентрации – T_max). В некоторых случаях отмечается непрерывная абсорбция препарата в течение длительного периода и достижение относительно ровного профиля абсорбции.

Средние значения параметров абсорбции такролимуса при введении Прографа в суточной дозе 0,3 мг/кг:

• трансплантат печени взрослого человека (равновесное состояние): C_max – 74,1 нг/мл, T_max – 3 ч, биодоступность – 21,8% (± 6,3);
• трансплантат печени ребенка (равновесное состояние): C_max – 37 нг/мл (± 26,5), T_max – 2,1 ч (± 1,3), биодоступность – 25% (± 20);
• трансплантат почки взрослого человека (равновесное состояние): C_max – 44,3 нг/мл (± 21,9), T_max – 1,5 ч, биодоступность – 20,1% (± 11).

При пероральном приеме Прографа в суточной дозе 0,3 мг/кг у большинства пациентов с трансплантатом печени равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.

У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии при пероральном применении препарата после приема пищи с умеренным содержанием жиров снижалась биодоступность такролимуса. Также было отмечено уменьшение площади под кривой «концентрация – время» (AUC) на 27% и C_max на 50%, увеличение T_max в цельной крови на 173%. При приеме Прографа одновременно с пищей снижались скорость и степень всасывания такролимуса.

Выделение желчи на абсорбцию препарата не влияет.

Отмечается выраженная корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови при достижении равновесного состояния, поэтому мониторинг минимальных концентраций может использоваться для адекватной оценки системного действия Прографа.

После внутривенного введения лекарственного средства распределение действующего вещества носит двухфазный характер.

В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Связь с белками плазмы (преимущественно с α₁-кислым гликопротеином и сывороточным альбумином) составляет более 98,8%.

Такролимус широко распределяется в организме. У здоровых добровольцев объем распределения в равновесном состоянии на основе плазменных концентраций составлял порядка 1300 л, на основе цельной крови – в среднем 47,6 л.

Препарат характеризуется низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, которое оценивается по концентрациям такролимуса в цельной крови, составило 2,25 л/ч. У взрослых пациентов с трансплантатом почки и печени этот параметр равнялся, соответственно, 6,7 л/ч и 4,1 л/ч. У детей с трансплантатом печени это значение примерно в 2 раза выше, чем у взрослых с трансплантатом печени.

Период полувыведения (T_1/2) препарата продолжительный и изменчивый. T_1/2 из цельной крови у здоровых добровольцев в среднем составляет 43 ч, у взрослых с трансплантатом печени – 11,7 ч, у детей с трансплантатом печени – 12,4 ч, у взрослых с трансплантатом почки – 15,6 ч.

Такролимус подвергается значительному метаболизму при участии печеночного микросомального цитохрома Р₄₅₀ изоэнзима 3А4 (CYP3A4).

При использовании моделей in vitro выявлено 8 метаболитов такролимуса, и только один из них обладает значительной иммуносупрессивной активностью.

После перорального приема и внутривенного введения такролимуса, меченного 14 С изотопом, большая часть радиоактивно-меченного препарата выводилась с фекалиями. С мочой выводится порядка 2% препарата. Менее 1% такролимуса в неизмененном виде выявлено в фекалиях и моче. Это свидетельствует о том, что вещество почти полностью метаболизируется до элиминации. Основной путь выведения – с желчью.

Показания к применению

• Отторжение аллотрансплантата печени, почки или сердца (с целью предупреждения);
• Отторжение аллотрансплантата, резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии (лечение).

Противопоказания

Противопоказанием к применению Прографа является гиперчувствительность к его компонентам или другим макролидам.

Беременным женщинам Програф назначают только в случаях, если ожидаемая польза от его применения для матери выше потенциального риска для ребенка. При необходимости проведения лечения у женщин в период лактации грудное вскармливание следует прервать.

Инструкция по применению Прографа: способ и дозировка

Програф необходимо применять под тщательным контролем со стороны персонала, обладающего необходимой квалификацией. Назначать или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только специалисты с опытом применения препарата у больных с пересаженными органами.

Парентерально Програф вводят в том случае, если состояние больного не позволяет ему принимать препарат в форме капсул. Сразу после улучшения (но не дольше 7 дней) пациента переводят на прием препарата внутрь.

Необходимо учитывать, что бесконтрольно переводить пациентов с одного препарата такролимуса на другой небезопасно (возможно отторжение трансплантата или повышение частоты побочных реакций). Изменение режима дозирования или лекарственной формы возможно только под контролем специалиста в области трансплантологии. Перевод должен осуществляться под тщательным мониторингом концентрации такролимуса в крови и с корректировкой дозы препарата.

На начальном этапе обычно назначают сочетанное применение Прографа с другими иммунодепрессантами. В зависимости от режима иммуносупрессивной терапии доза может варьировать. Выбор дозы основывается, прежде всего, на клинической оценке риска отторжения и индивидуальной переносимости Прографа, а также на сведениях мониторинга концентрации такролимуса в крови.

В случае появления клинических признаков отторжения нужно рассмотреть вопрос о коррекции режима дозирования.

Продолжительность терапии не ограничена.

Капсулы Програф принимают внутрь, запивая жидкостью (предпочтительнее – водой). Рекомендуется соблюдать перерыв с приемом пищи (1 час до или через 2 часа после еды). В случае необходимости содержимое капсул смешивают с водой и вводят через назогастральный зонд.

При пропуске приема капсулы последующую дозу не удваивают.

Суточную дозу делят на 2 равных части, которые принимают утром и вечером. Капсулы необходимо принимать сразу после их извлечения из блистера.

Перед введением концентрат Прографа необходимо развести 5% раствором декстрозы или 0,9% раствором хлорида натрия. Можно использовать только бесцветные и прозрачные растворы. Вводить препарат неразведенным нельзя.

Програф можно вводить только внутривенно в виде инфузии. Комбинировать раствор с другими препаратами со щелочной средой нельзя (в щелочной среде такролимус нестабилен). Струйное введение Прографа не рекомендовано.

После разведения концентрация раствора должна находиться в пределах 4-100 мкг/мл. Общий объем инфузии – 20-500 мл, время инфузии – 24 часа.

Режим дозирования при трансплантации печени:

• Первичная иммуносупрессия (дети): суточная начальная доза (капсулы) – 300 мкг/кг. При невозможности принимать препарат внутрь лечение начинают внутривенным введением инфузионного раствора в дозе 50 мкг/кг;
• Первичная иммуносупрессия (взрослые): суточная начальная доза (капсулы) – 100-200 мкг/кг. Желательно начать терапию через 12 часов после завершения операции. При невозможности принимать препарат внутрь лечение начинают внутривенным введением инфузионного раствора в дозе 10-50 мкг/кг;
• Поддерживающая терапия (дети и взрослые): возможно снижение дозы и отмена сопутствующей иммуносупрессивной терапии (Програф применяют как монотерапию);
• Лечение отторжения (дети и взрослые): назначают более высокие дозы в сочетании с кортикостероидами и моно/поликлональными антителами (короткими курсами). При появлении признаков токсичности может потребоваться понижение дозы Прографа. При переводе больных на терапию Прографом рекомендовано применение таких же начальных доз, как при первичной иммуносупрессии.

Режим дозирования при трансплантации почки:

• Первичная иммуносупрессия (дети): суточная начальная доза (капсулы) – 300 мкг/кг. При невозможности принимать препарат внутрь лечение начинают внутривенным введением инфузионного раствора в дозе 75-100 мкг/кг;
• Первичная иммуносупрессия (взрослые): суточная начальная доза (капсулы) – 200-300 мкг/кг. Желательно начать терапию через 24 часа после завершения операции. При невозможности принимать Програф внутрь лечение начинают внутривенным введением инфузионного раствора в дозе 50-100 мкг/кг;
• Поддерживающая терапия (дети и взрослые): возможно снижение дозы, Програф оставляют как базовый компонент двойной терапии;
• Лечение отторжения (дети и взрослые): назначают более высокие дозы в сочетании с кортикостероидами и моно/поликлональными антителами (короткими курсами). При появлении признаков токсичности может потребоваться понижение дозы препарата. При переводе больных на терапию Прографом рекомендовано применение таких же начальных доз, как при первичной иммуносупрессии.

Режим дозирования при трансплантации сердца:

• Первичная иммуносупрессия (дети): Програф назначают как монотерапию или одновременно с индукцией антителами. Монотерапия: начальная доза инфузионного раствора – 30-50 мкг/кг (до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15-25 нг/мл). При первой клинической возможности больного переводят на пероральный прием в начальной дозе 300 мкг/кг (через 8-12 часов после прекращения инфузии). При назначении Прографа после индукции антителами препарат назначают внутрь в начальной дозе 100-300 мкг/кг;
• Первичная иммуносупрессия (взрослые): возможно применение препарата в сочетании с индукционной терапией антителами (позволяет отсрочить начало терапии Прографом), у клинически стабильных больных – без назначения антител. После индукции суточная начальная доза (капсулы) – 75 мкг/кг. Начать терапию желательно в течение 5 дней после операции (после стабилизации состояния). При невозможности принимать Програф внутрь лечение начинают внутривенным введением инфузионного раствора в дозе 10-20 мкг/кг. Альтернативный подход (для больных без признаков нарушения функций внутренних органов (например, почек)) – капсулы Прографа назначают в течение 12 часов после трансплантации в начальной суточной дозе 2000-4000 мкг одновременно с микофенолата мофетилом и кортикостероидами либо сиролимусом и кортикостероидами;
• Поддерживающая терапия (дети и взрослые): возможно снижение дозы;
• Лечение отторжения (дети и взрослые): назначают более высокие дозы в сочетании с кортикостероидами и моно/поликлональными антителами (короткими курсами).

При переводе больных на прием капсул Програф начальная суточная доза составляет: взрослые – 150 мкг/кг, дети – 200-300 мкг/кг.

Режим дозирования при лечении отторжения после аллотрансплантации других органов (начальная суточная доза):

• Легкое: 100-150 мкг/кг;
• Поджелудочная железа: 200 мкг/кг;
• Тонкая кишка: 300 мкг/кг.

Побочные действия

Точный профиль побочных реакций иммунодепрессантов установить сложно, что связано с особенностями основной болезни и большим количеством препаратов, которые применяются после трансплантации.

Часто описанные ниже нарушения носят обратимый характер, и/или их выраженность снижается при уменьшении дозы.

Возможные побочные реакции (>10% – очень часто; >1% и 0,1% и 0,01% и

Програф – официальная* инструкция по применению

Регистрационный номер:

Торговое название препарата: ПРОГРАФ ®

Международное непатентованное название (МНН): Такролимус

Лекарственные формы:

• концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 5 мг/мл;
• капсулы для приема внутрь 0,5 мг, 1 мг, 5 мг.

Состав:
концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 5 мг/мл:

активное вещество: такролимус – 5 мг;
вспомогательные вещества: касторовое масло гидрогенизированное полиоксиэтиленом (НСО-60) – 200 мг, спирт безводный – 638 мг.

Описание
Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения 5 мг/мл . Прозрачный бесцветный раствор.
Капсулы 0.5 мг : твердые желатиновые капсулы размером №5, корпус и крышечка непрозрачные светло-желтого цвета с надпечаткой красного цвета «0,5 mg» на крышечке капсулы и «[f]607» на корпусе капсулы. Содержимое капсул – белый порошок.
Капсулы 1 мг : твердые желатиновые капсулы размером №5, корпус и крышечка непрозрачные, белого цвета с надпечаткой красного цвета «1 mg» на крышечке капсулы и «[f]617» на корпусе капсулы. Содержимое капсул – белый порошок.
Капсулы 5 мг : твердые желатиновые капсулы размером №4, корпус и крышечка непрозрачные, серовато-красного цвета, с надпечаткой белого цвета «5 mg» на крышечке капсулы и «[f]657» на корпусе капсулы. Содержимое капсул – белый порошок.

Фармакотерапевтическая группа: Иммунодепрессант группы макролидов

Код ATX: L04AA05

Фармакологическое действие
Фармакодинамика
На молекулярном уровне эффекты такролимуса опосредуются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс РКВР12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальций-зависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.

Такролимус является высокоактивным иммуносупрессивным препаратом: подавляет формирование цитотоксических лимфоцитов, которые, в основном, отвечают за отторжение трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Фармакокинетика
Абсорбция
Такролимус абсорбируется из желудочно-кишечного тракта; основным местом абсорбции является верхний отдел желудочно-кишечного тракта.
Концентрации (Смах) такролимуса в крови достигают пика примерно через 1-3 часа. У некоторых пациентов препарат непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительного ровного профиля абсорбции. Средние значения параметров абсорбции следующие:

После перорального применения (0,30 мг/кг/сутки) препарата пациентами с трансплантатом печени у большинства больных равновесные концентрации ПРОГРАФА® достигались в течение 3 дней.
У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность ПРОГРАФА® понижалась при пероральном применении лекарства после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади под фармакокинетической кривой AUC (27%), максимальной концентрации Сmax (50%) и увеличение tmax (173%) в цельной крови. При одновременном применении препарата с пищей снижалась скорость и степень абсорбции ПРОГРАФА®.
Выделение желчи не влияет на абсорбцию ПРОГРАФА®.
Наблюдается сильная корреляция между AUC и минимальными уровнями препарата в цельной крови при достижении равновесного состояния, в связи с этим мониторинг минимальных уровней препарата в цельной крови может служить для адекватной оценки системного воздействия препарата.
Распределение
Распределение такролимуса после внутривенного введения препарата человеку имеет двухфазный характер.
В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение распределения в цельной крови плазменных концентраций составляет примерно 20:1. В плазме крови препарат в значительной степени связывается (> 98,8%) с белками, в основном, с сывороточным альбумином и α-1-кислым гликопротеином.
Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л.
Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в цельной крови, составило 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени и почки значения этого параметра составили 4,1 л/час и 6,7 л/час, соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых больных с трансплантатом печени.
Период полувыведения такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение периода полувыведения из цельной крови составляет примерно 43 часа. У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени период полувыведения, в среднем, составляет 11,7 часов и 12,4 часа, соответственно, по сравнению с 15,6 часами у взрослых пациентов с трансплантатом почки.
Метаболизм
При использовании in vitro моделей выявлены 8 метаболитов, среди которых только один метаболит обладает существенной иммуносупрессивной активностью.
Такролимус в значительной степени метаболизируется печеночным микросомальным цитохромом Р-4503А4 изоэнзимом (CYP3A4).
Экскреция
После внутривенного и перорального введения такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось с фекалиями. Примерно 2% выводится с мочой. Менее 1% неизмененного такролимуса было выявлено в моче и фекалиях, что указывает на то, что такролимус почти полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.

Показания к применению
Предупреждение и лечение отторжения аллотрансплантата печени, почки и сердца, в том числе резистентного к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Противопоказания
Гиперчувствительность к такролимусу, другим макролидам, касторовому маслу (последнее относится к концентрату для приготовления раствора для внутривенной инфузии) или другим компонентам препарата.

Способ применения и дозы

Програф можно применять как перорально, запивая водой, так и внутривенно.
При необходимости содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.
Суточную пероральную дозу препарата следует разделить на 2 приема (обычно, утром и вечером). Капсулы рекомендуется принимать натощак, за 1 час или через 2–3 часа после еды.
Внутривенную терапию рекомендуется применять только при невозможности перорального приема препарата. Концентрат для внутривенной инфузии разводится 5% раствором декстрозы или физиологическим солевым раствором в стеклянных, полиэтиленовых или полипропиленовых флаконах.
Приготовленный раствор вводится внутривенно согласно рассчитанной дозе в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Дозу препарата необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных клинических особенностей пациента с учетом результатов мониторинга уровней такролимуса в крови больного.

Трансплантация печени
Первичная иммуносупрессия, взрослые.
Пероральную терапию начинают с дозы Прографа 0,10–0,20 мг/кг/сутки. Препарат назначают примерно через 12 часов после завершения операции. Внутривенную терапию (при невозможности перорального приема препарата) начинают с дозы 0,01–0,05 мг/кг/сутки, вводя препарат в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия, дети.
Начальная доза препарата для перорального приема 0,30 мг/кг/сутки. Внутривенную терапию (при невозможности перорального приема препарата) начинают с дозы 0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Трансплантация почки
Первичная иммуносупрессия, взрослые.
Пероральную терапию начинают с дозы 0,20–0,30 мг/кг/сутки. Терапию препаратом следует начать в течение 24 часов после завершения операции.
Внутривенную терапию (при невозможности перорального приема препарата) начинают с дозы 0,05–0,10 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.

Первичная иммуносупрессия, дети.
Начальная доза препарата для перорального приема 0,30 мг/кг/сутки.
Внутривенную терапию (при невозможности перорального приема препарата) начинают с дозы 0,075–0,100 мг/кг/сутки в виде внутривенной инфузии в течение 24 часов.

Трансплантация сердца
Первичная иммуносупрессия, взрослые.
Програф может применяться в сочетании с индукцией антителами (с учетом отсроченного начала терапии Прографом) или без назначения антител у клинически стабильных больных. Вслед за индукцией антителами пероральную терапию Прографом начинают с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделенной на два приема. Начать прием препарата следует в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного.
Внутривенную терапию (при невозможности перорального приема препарата) начинают с дозы 0,01–0,02 мг/кг/сут. в виде непрерывной 24-часовой инфузии. Существует опубликованный альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почечной функции). В таком случае такролимус в начальной дозе 2–4 мг/сут. комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или сиролимусом и кортикостероидами.

Первичная иммуносупрессия, дети.
После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия Прографом может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В тех случаях, когда индукция антителами не проводится и Програф вводится внутривенно, рекомендуемая начальная доза Прографа составляет 0,03–0,05 мг/кг/сут в виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15–25 нг/мл. При первой же клинической возможности следует перевести больного на пероральный прием препарата.
Начальная пероральная доза Прографа должна быть 0,30 мг/кг/сутки и назначаться через 8–12 часов после прекращения внутривенной инфузии. Если проводится индукционная терапия антителами, пероральный прием Прографа начинают с дозы 0,10–0,30 мг/кг/сут, разделенной на два приема (например, утром и вечером). В посттрансплантационном периоде дозы Прографа обычно снижают.

Мониторинг концентрации такролимуса в цельной в крови.
В послеоперационном периоде важно контролировать минимальные (C0) уровни такролимуса в цельной крови. При назначении препарата внутрь для определения C0 такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 часов после приема лекарства, непосредственно до приема следующей дозы. Минимальные (C0) уровни препарата в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. В ранний посттрансплантационный период минимальные (C0) уровни препарата в цельной крови обычно варьируют в пределах 5–20 нг/мл после трансплантации печени и 10–20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца концентрации препарата в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.

Перевод с терапии циклоспорином на програф.
Одновременное применение циклоспорина и Прографа может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Лечение Прографом следует начинать после оценки концентраций циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Применение препарата следует отложить при наличии повышенных уровней циклоспорина в крови больного. Програф назначается через 12–24 часа после отмены циклоспорина. После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг уровней циклоспорина в крови больного в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.

Беременность и лактация.
Такролимус может проникать через плаценту, поэтому препарат не следует назначать беременным женщинам, за исключением случаев, когда полученная польза от лечения оправдывает потенциальный риск для плода. Такролимус выделяется с грудным молоком; женщинам, принимающим Програф, не следует кормить ребенка грудью.

Нежелательные явления.
Многие из нежелательных явлений, заявленных ниже, обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы препарата.

Очень часто (>1/10): артериальная гипертензия, диарея, тошнота и/или рвота, нарушение почечной функции, гипергликемия, гиперкалиемия, сахарный диабет, тремор, головная боль, бессонница.

Часто ( 1/100): гипотензия, тахикардия, нарушения сердечного ритма и проводимости, тромбоэмболические и ишемические осложнения, стенокардия, заболевания сосудов, дисфункция ЖКТ (диспепсия), отклонения в уровнях ферментов печени, боль в животе, запор, изменения веса иаппетита, воспаление и язвы в ЖКТ, желтуха, заболевания желчных путей и желчного пузыря, анемия, лейкопения, тромбоцитопения, геморрагия, лейкоцитоз, нарушения свертывания крови, почечная недостаточность, гипомагниемия, гиперлипидемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперурикемия, гипокальциемия, ацидоз, гипонатриемия, гиповолемия, другие нарушения электролитного баланса, дегидратация, судороги, нарушения чувствительности, парестезия, нарушения зрения, спутанность сознания, депрессия, головокружение, возбуждение, нейропатия, дезориентация, психоз, тревожность, нарушение сна, нарушение сознания, эмоциональная лабильность, галлюцинации, нарушения слуха, нарушение мышления, энцефалопатия, нарушение респираторной функции, одышка, плевральный выпот, зуд, алопеция, сыпь, потливость, акне, артралгия, фотофобия, лихорадка, периферический отек, астения, нарушение мочеиспускания.

Источники:

http://medside.ru/prograf
http://www.neboleem.net/prograf.php
http://medi.ru/instrukciya/prograf_1429/