Отзыв Рисарг — отзывы, инструкция

Результаты исследования MONALEESA-7: препарат Kisqali ® (в России Рисарг ® ) компании «Новартис» значительно продлевает жизнь женщин с HR+/HER2- распространенным раком молочной железы 1

Novartis AG объявила статистически значимые результаты общей выживаемости (ОВ) пациенток при лечении рибоциклибом в комбинации с эндокринной терапией 1 . В исследовании 3 фазы MONALEESA-7 оценивался рибоциклиб в комбинации с эндокринной терапией (гозерелин + ингибитор ароматазы либо тамоксифен) в качестве начальной терапии по сравнению с моноэндокринотерапией у пре- и перименопаузальных женщин с HR+/HER2- распространенным РМЖ 1 . Результаты общей выживаемости исследования MONALEESA-7 были объявлены на ежегодном Конгрессе Американского общества клинической онкологии (ASCO) (Абстракт №LBA1008), а также будут опубликованы в The New England Journal of Medicine.

Увеличение выживаемости соответствует критериям прекращения при раннем достижении данных по эффективности во время предварительно установленного промежуточного анализа после регистрации 192 смертей (медиана OВ, не достигнуто против 40,9 [95% ДИ: 37,8-NE] месяца; СР=0,712 [0,535-0,948]; p=0,00973) 1 . Частота общей выживаемости у всех пациенток, получавших лечение (n=672), к 42 месяцам наблюдения составила 70,2% при комбинированной терапии с рибоциклибом по сравнению с 46,0% при моноэндокринотерапии 1 . На момент получения данных 35% женщин, принимающих комбинированную терапию рибоциклибом, продолжили получать препарат. Не отмечалось появления новых нежелательных явлений 1 . Рибоциклиб не зарегистрирован для приема вместе с тамоксифеном.

«Получение выигрыша в общей выживаемости считается «золотым стандартом» в онкологических исследованиях, который, однако, сложно достичь при HR+/HER2- метастатическом РМЖ. В рамках исследования MONALEESA-7 этот выигрыш был достигнут раньше, чем мы рассчитывали, – говорит доктор Сара Гурвиц, медицинский директор отдела клинических исследований онкологического центра Jonsson и директор Программы клинических исследований рака молочной железы Университета Калифорнии. – Мы бы хотели получать такие эффективные результаты, как в исследовании рибоциклиба, в любом нашем исследовании. Увеличение общей выживаемости при неизлечимом заболевании, таком как метастатический рак молочной железы, – это настоящий прорыв для пациенток».

Сюзанн Шафферт (Susanne Schaffert), генеральный директор «Новартис Онкология» во всем мире, добавляет: «Kisqali – это единственный ингибитор циклинзависимых киназ 4/6, позволяющий достичь статистически значимого увеличения общей выживаемости в комбинации с эндокринной терапией. Мы с гордостью готовы поделиться столь важными данными с медицинским сообществом. Эти впечатляющие результаты подтверждают ранее доказанные эффективность и безопасность рибоциклиба, устанавливая его в качестве стандарта лечения пациентов с HR+/HER2- метастатическим РМЖ».

Результаты анализируемой подгруппы показали, что при приеме рибоциклиба в комбинации с ингибитором ароматазы риск развития смертельного исхода снижается на 30,0% по сравнению с риском при использовании только ингибитора ароматазы (медиана OS не достигнута против 40,7 месяца [37,4-NE]; СР=0,699 [0,501-0,976]), при приеме рибоциклиба в сочетании с тамоксифеном риск смерти снижается на 20,9% по сравнению с риском при использовании только тамоксифена (СР=0,791 [0,454-1,377]) 1 . Рибоциклиб не зарегистрирован для приема вместе с тамоксифеном. В первичном анализе результатов MONALEESA-7 удлинение интервала QT с коррекцией по Фридерику (QTcF) составило в среднем ≥10 мсек у пациентов, принимающих тамоксифен и плацебо, по сравнению с подгруппой, принимающей ингибитор ароматазы и плацебо 4 .

«Препарат обладает характеристиками, выделяющими его среди других ингибиторов циклинзависимых киназ 4/6. Рибоциклиб особенно сильно подавляет циклинзависимую киназу 4. Согласно доклиническим данным, подавление циклинзависимой киназы 4 рибоциклибом в 4-5 раз выше, чем подавление циклинзависимой киназы 6. Циклинзависимая киназа 4 – доминирующий путь развития РМЖ и основной фактор прогрессирования заболевания», – говорит Джефф Энгельман (Jeff Engelman), руководитель направления онкологических исследований, Институт биомедицинских исследований «Новартис» (NIBR).

М.Дж. ДеКото (MJ DeCoteau), исполнительный директор компании Rethink Breast Cancer, говорит: «Молодые женщины, живущие с распространенным раком молочной железы, сталкиваются с огромными проблемами, становясь жертвами неизлечимого заболевания в расцвете сил – это могут быть студенты, молодые мамы или начинающие профессионалы. Рак молочной железы является основной причиной смерти от онкологических заболеваний у женщин в возрасте от 20 до 59 лет, поэтому появление лечения препаратом, который доказанно продлевает жизнь больных, – это существенный прорыв, дающий новую надежду женщинам, страдающим от этого губительного заболевания».

О препарате рибоциклиб

В России препарат зарегистрирован под торговым наименованием Рисарг. Рибоциклиб является ингибитором циклинзависимых киназ 4/6 с самой большой доказательной базой клинических исследований в первой линии терапии, демонстрирующих последовательную и устойчивую эффективность препарата по сравнению с моноэндокринотерапией 5 . В ходе исследования MONALEESA-7 рибоциклиб показал, что является единственным таргетным препаратом, включая ингибиторы циклинзависимой киназы 4/6, демонстрирующим в комбинации с эндокринной терапией значительно более высокий уровень общей выживаемости по сравнению с моноэндокринотерапией в качестве начального лечения распространенного РМЖ 6 . Наблюдение за общей выживаемостью продолжается также в исследованиях III фазы MONALEESA-2 и MONALEESA-3.

Компания «Новартис» продолжает менять представление о раке, исследуя рибоциклиб при лечении раннего РМЖ. Исследование III фазы NATALEE посвящено изучению рибоциклиба в комбинации с эндокринной терапией в качестве адъювантного лечения HR+/HER2- раннего РМЖ и проводится в сотрудничестве с компанией Translational Research In Oncology (TRIO) 5 .

Рибоциклиб разрешен к использованию более чем в 75 странах мира, включая США и ЕС. Впервые препарат был одобрен Управлением по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) в марте 2017 года и Европейской комиссией (EC) в августе 2017 года в качестве начальной эндокринной терапии для женщин в постменопаузе с HR+/HER2- локально-распространенным или метастатическим раком молочной железы в комбинации с ингибитором ароматазы на основании результатов регистрационного исследования MONALEESA-2. Применение рибоциклиба в комбинации с ингибитором ароматазы одобрено для лечения женщин в пре-, пери- и постменопаузе в качестве начальной эндокринной терапии, а также в июле 2018 года препарат одобрен FDA и в декабре 2018 года EC для использования в комбинации с фулвестрантом как в первой, так и во второй линии терапии у женщин в постменопаузе. Проходит регистрация препарата в других странах.

Рибоциклиб был разработан Институтом биомедицинских исследований компании «Новартис» (NIBR) в сотрудничестве с компанией Astex Pharmaceuticals.

О деятельности «Новартис» в области лечения распространенного РМЖ

Продвинутые научные исследования, сотрудничество и горячее желание изменить подход к лечению позволяют компании «Новартис» бороться с раком молочной железы. Мы взяли на вооружение смелый подход в наших исследованиях, включив группы пациенток, которые часто не принимают участие в клинических исследованиях, выявляя новые пути или мутации, которые могут играть определенную роль в развитии болезни, и разрабатывая методы лечения, которые не только поддерживают, но и улучшают качество жизни пациенток. На протяжении 30 лет и сегодня нашей приоритетной задачей является предоставление возможности лечения препаратами, которые доказанно улучшают и продлевают жизни пациентов с распространенным РМЖ.

Полную информацию для российских пациентов о назначении рибоциклиба, зарегистрированного в России под торговой маркой Рисарг, см. на официальном сайте компании.

Рисарг

Показания к применению

Препарат показан для лечения женщин в постменопаузе с положительным по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательным по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) распространенным или метастатическим раком молочной железы:

— в комбинации с ингибитором ароматазы в первой линии эндокринной терапии.

Возможные аналоги (заменители)

Действующее вещество, группа

Лекарственная форма

таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Можно ли разжевать, растолочь или сломать таблетку? А если в ней много компонентов? А если она покрыта оболочкой? Читать далее.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к рибоциклибу или любому из вспомогательных компонентов препарата.

Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказана).

Беременность и период грудного вскармливания.

Как применять: дозировка и курс лечения

Препарат принимают внутрь.

Рекомендуемая доза препарата для приема внутрь составляет 600 мг (3 таблетки, покрытые пленочной оболочкой по 200 мг) 1 раз в сутки последовательно в течение 21 дня, с последующим перерывом в приеме препарата в течение 7 дней. Полный цикл составляет 28 дней.

Одновременно с данным препаратом следует принимать летрозол в дозе 2,5 мг или другой ингибитор ароматазы 1 раз/сут в течение всего 28-дневного цикла. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению ингибитора ароматазы. Необходимо принимать назначенные дозы препаратов ежедневно в одно и то же время, предпочтительно утром.

Фармакологическое действие

Рисарг — это противоопухолевое средство, протеинкиназы ингибитор — селективный ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6.

Эти киназы активизируются в условиях связывания с D-циклинами и играют основную роль в сигнальных путях, регулирующих клеточный цикл и пролиферацию клеток. Комплекс циклин D-CDK4/6 регулирует прогрессирование клеточного цикла путем фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb).

Побочные действия

Наиболее частыми НЛР 3/4 степени (о которых сообщалось с частотой >2% и частота которых в группе пациентов, получавших лечение препаратом в сочетании с летрозолом, превышала частоту в группе пациентов, получавших лечение плацебо в сочетании с летрозолом) были нейтропения, лейкопения, отклонения от нормы функциональных тестов печени, лимфопения, гипофосфатемия, рвота, тошнота, утомляемость и боль в спине.

Особые указания

У пациентов, получающих препарат в комбинации с летрозолом в клиническом исследовании III фазы, наиболее частой НЛР была нейтропения (74,3%), снижение количества нейтрофилов (на основании лабораторных данных) 3 или 4 степени отмечалось у 59,6% пациентов.

Среди пациентов, у которых наблюдалась нейтропения 2, 3 или 4 степени, медиана времени до развития нейтропении 2, 3 или 4 степени составляла 16 дней. Медиана времени до разрешения нейтропении >3 степени (до нормализизации или уменьшения до 38,3°С (или) выше 38°С в течение более 1 часа и/или с одновременным развитием инфекции), или у пациентов с развитием нейтропении 4 степени, применение препарата следует временно отменить до восстановления нейтропении 3 степени не установлены.

Для пациентов с увеличением активности ACT и/или АЛТ по сравнению с исходным уровнем (до начала лечения) без повышения концентрации общего билирубина (ОБ) более 2хВТН представлены следующие изменения дозы и указания по применению:

При 1 степени (повышение активности ACT и/или АЛТ от >ВГН до 3 *ВГН) коррекция дозы препарата не требуется.

У пациентов с исходными значениями, соответствующими 3 до 5хВГН), препарат следует временно отменить до значений 3 до 5хВГН) — если 2 степень сохраняется, то временная отмена препарата не требуется.

У пациентов с развитием 3 степени (повышение активности АЛТ и/или ACT от >5 до 20*ВГН) — применение препарата следует временно отменить до значений 20> 2хВГН на фоне активности АЛТ и/или ACT >3хВГН, независимо от исходной степени токсичности, препарат следует отменить.

Удлинение интервала QT

В клиническом исследовании III фазы обзор данных ЭКГ (по среднему значению из трех ЭКГ) показал, что у 1 пациента (0,3%) значение QTcF после исходного уровня составляло >500 мсек, у 9 пациентов (2,7%) отмечалось увеличение интервала QTcF >60 мсек от исходного уровня. О случаях желудочковой maxикардии типа ‘пируэт’ не сообщалось.

До начала лечения необходимо провести ЭКГ. Лечение препаратом Кискачи следует начинать только у пациентов с продолжительностью QTcF менее 450 мсек. Повторное ЭКГ требуется проводить приблизительно на 14 день первого цикла и в начале второго цикла, затем в соответствии с клиническими показаниями.

Следует проводить соответствующий контроль содержания электролитов (включая содержание калия, кальция, фосфатов и магния) в сыворотке крови до начала лечения, в начале первых 6 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями. Перед началом терапии данным препаратом необходимо провести коррекцию любых изменений содержания электролитов.

Следует избегать применения препарата у пациентов с наличием или значительным риском удлинения интервала QTc. включая:

— синдром удлинения интервала QT;

— неконтролируемое или клинически значимое заболевание сердца, в том числе недавно перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия и брадиаритмия;

— изменения содержания электролитов.

Следует избегать применения данным препаратом с лекарственными средствами, которые способны удлинять интервал QTc и/или являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A, так как это может привести к клинически значимому удлинению интервала QTcF. При выявлении удлинения интервала QT может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена препарата (см. Таблица 4 раздела ‘Способ применения и дозы’).

При удлинении на ЭКГ QTcF>480 мсек:

— Лечение препаратом следует отменить.

— Если интервал QTcF уменьшается до 481 мсек, то применение препарата следует прервать до длины QTcF 500 мсек не менее чем в 2 отдельно проведенных ЭКГ-исследованиях, необходимо принять следующие меры:

Рисарг

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой светлого серовато-фиолетового цвета, круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями; на одной стороне нанесена гравировка «RIC», на другой — «NVR».

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая — 67.44 мг, гипролоза низкозамещенная — 48.12 мг, кросповидон типа А — 42.04 мг, магния стеарат — 14.82 мг, кремния диоксид коллоидный — 3.18 мг.

Состав пленочной болочки: премикс оболочки белый — 16.804 мг, премикс оболочки черный — 0.249 мг, премикс оболочки красный — 0.146 мг;
премикс оболочки белый: поливиниловый спирт (частично гидролизованный), титана диоксид (Е171), тальк, лецитин соевый, камедь ксантановая;
премикс оболочки черный: поливиниловый спирт (частично гидролизованный), краситель железа оксид черный (Е172), тальк, лецитин соевый, камедь ксантановая;
премикс оболочки красный: поливиниловый спирт (частично гидролизованный), краситель железа оксид красный (Е172), тальк, лецитин соевый, камедь ксантановая.

14 шт. — блистеры из ПВХ/ПХТФЭ/Ал (3) — пачки картонные.
21 шт. — блистеры из ПВХ/ПХТФЭ/Ал (3) — пачки картонные.

Противоопухолевое средство, селективный ингибитор циклин-зависимых киназ (CDK) 4 и 6. Эти киназы активизируются при образовании комплекса с D-циклинами и играют основную роль в сигнальных путях, регулирующих клеточный цикл и пролиферацию клеток. Комплекс циклин D-CDK4/6 регулирует прогрессию клеточного цикла путем фосфорилирования белка ретинобластомы (pRb).
In vitro рибоциклиб подавлял фосфорилирование белка Rb, что приводило к остановке клеточного цикла в фазе G1 и снижению пролиферации клеток в клеточных линиях рака молочной железы. In vivo монотерапия рибоциклибом в хорошо переносимых дозах вызывала регрессию опухоли, коррелируя с ингибированием фосфорилирования белка Rb. В исследованиях in vivo с использованием моделей с полученным от пациента ксенотрансплантатом рака молочной железы положительного по рецепторам эстрогена, комбинация рибоциклиба и ингибиторов ароматазы (например, летрозол) приводила к более выраженному ингибированию опухолевого роста по сравнению с каждым препаратом в отдельности. После прекращения применения лекарственного средства возобновление опухолевого роста отмечалось через 33 дня. Кроме того, оценивалась противоопухолевая активность комбинации рибоциклиба в сочетании с фулвестрантом в исследованиях in vivo у иммунодефицитных мышей, несущих ксенотрансплантанты эстроген-обогащенного рака молочной железы ZR751. Комбинация рибоциклиба и фулвестранта приводила к полному ингибированию опухолевого роста.

После приема внутрь рибоциклиба у пациентов с распространенными солидными опухолями и лимфомами Cmax рибоциклиба в плазме крови достигалась через 1-4 часа (время достижения максимальной концентрации, Tmax). Наблюдалось небольшое сверхпропорциональное увеличение экспозиции (Cmax и площади под кривой “концентрация-время” (AUC)) рибоциклиба в изучаемом диапазоне доз (от 50 мг до 1200 мг). После повторного приема 1 раз/сут равновесное состояние обычно достигалось через 8 дней, рибоциклиб аккумулировал со средним геометрическим отношением, составляющим 2.51 (диапазон: от 0.972 до 6.40).

Связывание рибоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляло приблизительно 70% и не зависело от концентрации (от 10 нг/мл до 10 000 нг/мл). Рибоциклиб равномерно распределялся между эритроцитами и плазмой крови со средним отношением кровь/плазма in vivo 1.04. По данным анализа популяционной фармакокинетики кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) составлял 1090 л.

В исследованиях in vitro и in vivo показано, что у человека рибоциклиб подвергается экстенсивному метаболизму в печени главным образом при участии изофермента CYP3A4. После приема рибоциклиба внутрь в однократной дозе 600 мг [ 14 С] у человека пути первичного метаболизма рибоциклиба включали окисление (деалкилирование, С и/или IM- оксигенацию, окисление (-2Н)) и их комбинации. Первичные метаболиты рибоциклиба подвергались конъюгации путем N-ацетилирования, сульфатирования, связывания с цистеином, гликозилирования и глюкуронизации. Рибоциклиб был основным фармакологически активным соединением, присутствующим в плазме крови (43.5%). Основные циркулирующие метаболиты: метаболит М13 (CCI284, N-гидроксилирование), М4 (LEQ803, N-деметилирование) и M1 (вторичная глюкуронизация), на каждое представленное соединение приходилось 9.39%, 8.60% и 7.78% общей радиоактивности и 21.6%, 19.8% и 17.9% экспозиции рибоциклиба соответственно. Клиническая активность (фармакологические свойства и безопасность) рибоциклиба была преимущественно обусловлена неизмененным веществом, при этом циркулирующие метаболиты не имели существенного значения.

Рибоциклиб подвергался экстенсивному метаболизму, количество неизмененного вещества составляло 17.3% и 12.1% в кале и моче соответственно. Метаболит LEQ803 в значительном количестве определялся в кале, его количество составляло 13.9% и 3.74% принятой дозы в кале и моче соответственно. Другие метаболиты определялись и в кале, и в моче в небольших количествах ( 14 С] рибоциклиба, 91.7% общей введенной радиоактивной дозы определялось в течение 22 дней; в основном выведение происходило через кишечник (69.1%), 22.6% дозы выводилось почками.

Сверхпропорциональное увеличение экспозиции (Cmax и AUC) рибоциклиба наблюдалось как после однократного приема, так и после приема повторных доз в диапазоне от 50 мг до 1200 мг. Анализ данных ограничивается малым размером выборки в большинстве когорт, получающих определенные дозы, с наибольшим количеством данных, поступающих из когорты, получавшей дозу 600 мг.

Для лечения положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) местнораспространеннного или метастатического рака молочной железы в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом у женщин в качестве начальной гормональной терапии или у женщин, получавших гормональную терапию ранее.

Детский возраст до 18 лет, беременность и период грудного вскармливания.

У пациентов с нейтропенией 3-4 степени, с нарушениями функции почек тяжелой степени, у пациентов с гепатобилиарной токсичностью, у пациентов с наличием или значительным риском удлинения интервала QT(синдромом удлинения интервала QT, неконтролируемыми или клинически значимыми заболеваниями сердца, в том числе недавно перенесенным инфарктом миокарда, хронической сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией и брадиаритмией, нарушениями водно-электролитного баланса), при одновременном применении с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QTc, с мощными ингибиторами изофермента CYP3A, при применении с субстратами изофермента CYP3A с узким терапевтическим индексом.

Рекомендуемая доза для приема внутрь составляет 600 мг 1 раз в сутки последовательно в течение 21 дня, с последующим перерывом в приеме в течение 7 дней. Полный цикл составляет 28 дней.

Одновременно следует принимать фулвестрант в дозе 500 мг внутримышечно в дни 1, 15, 29 и затем раз в месяц, либо летрозол в дозе 2.5 мг/сут или другой ингибитор ароматазы 1 раз/сут в течение всего 28-дневного цикла.

Инфекции и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции мочевыводящих путей, инфекции дыхательных путей, гастроэнтериты, сепсис ( 3 степени (до нормализации или уменьшения до 3 с единственным эпизодом лихорадки >38.3°С (или) выше 38°С в течение более 1 часа и/или с одновременным развитием инфекции), или у пациентов с развитием нейтропении 4 степени, применение следует временно отменить до восстановления нейтропении 500 мсек, у 59 пациентов (5.6%) отмечалось увеличение интервала QTcF>60 мсек от исходного уровня. О случаях желудочковой тахикардии типа «пируэт» не сообщалось.

Тамоксифен способствует риску удлинения интервала QTcF, что может вносить вклад в значение интервала QTcF при приеме комбинации рибоциклиба с тамоксифеном. Отмечалось увеличение интервала QTcF>60 мсек от исходного уровня у 6/90 (6.7%) пациентов в группе плацебо в комбинации с тамоксифеном, у 14/87 (16.1%) пациентов в группе рибоциклиба в сочетании с тамоксифеном и у 18/245 (7.3%) пациентов в группе рибоциклиба в сочетании с нестероидными ингибиторами ароматазы.

До начала лечения необходимо провести ЭКГ. Лечение рибоциклибом следует начинать только у пациентов с продолжительностью QTcF менее 450 мсек. Повторное ЭКГ требуется проводить приблизительно на 14 день первого цикла и в начале второго цикла, затем в соответствии с клиническими показаниями.

Следует проводить соответствующий контроль содержания электролитов (включая содержание калия, кальция, фосфатов и магния) в сыворотке крови до начала лечения, в начале первых 6 циклов и затем в соответствии с клиническими показаниями. Перед началом и в течение терапии рибоциклибом необходимо провести коррекцию любых изменений содержания электролитов.

Следует избегать применения лекарственного средства у пациентов с наличием или значительным риском удлинения интервала QTc, включая: синдром удлинения интервала QT; неконтролируемое или клинически значимое заболевание сердца, в том числе недавно перенесенный инфаркт миокарда, хроническая сердечная недостаточность, нестабильная стенокардия и брадиаритмия; изменения содержания электролитов.

Следует избегать применения рибоциклиба с лекарственными средствами, которые способны удлинять интервал QTc и/или являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A, так как это может привести к клинически значимому удлинению интервала QTcF. При выявлении удлинения интервала QT может потребоваться временная отмена приема, уменьшение дозы или полная отмена лекарственного средства. На основании клинического исследования III фазы, рибоциклиб не рекомендовано принимать в комбинации с тамоксифеном по причине значимого повышения тамоксифен-опосредованного риска удлинения интервала QTcF.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Пациентам следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и/или механизмами, учитывая возможность развития повышенной утомляемости во время применения лекарственного средства.

Источники:

http://www.oncology.ru/news/2019/06/19/
http://www.webapteka.ru/drugbase/name71730.html
http://health.mail.ru/drug/risarg/

Ссылка на основную публикацию

Adblock
detector