Милеран – отзывы, инструкция

Милеран – инструкция по применению, цены, отзывы

На странице представлена информация о препарате Милеран – инструкция по применению содержит важную информацию: фармакологические свойства, показания, противопоказания, применение, побочные эффекты, взаимодействие. Перед применением препарата Милеран советуем обратиться к врачу за консультацией!

Производители: Excella GmbH (Германия)

Показания к применению препарата Милеран

Форма выпуска препарата Милеран

Таблетки, покрытые оболочкой 1 табл.
бусульфан 2 мг

во флаконах темного стекла по 25 шт.; в пачке картонной 1 флакон.

Фармакодинамика

Механизм действия связан с алкилированием и образованием поперечных сшивок между нитями ДНК и подавлением роста миелоидных клеток.

Клинический эффект проявляется через 1–2 нед после начала лечения. У 90% ранее нелеченных пациентов с хроническим миелолейкозом при лечении бусульфаном наблюдается гематологическая ремиссия с регрессией спленомегалии и стабилизацией гематологических показателей. У больных хроническим миелолейкозом с отсутствием филадельфийской хромосомы, при бластном кризе, а также при ювенильном типе хронического миелолейкоза не эффективен. При проведении исследований у 2 из 130 больных, получавших бусульфан в очень высоких дозах (1 мг/кг 4 раза в сутки в течение 4 дней, при общей дозе 16 мг/кг), отмечались судорожные припадки, у 12 из 330 больных при использовании комбинированной терапии (бусульфан и тиогуанин) — варикозное расширение вен пищевода, узелковая гиперплазия печеночных клеток (в течение 6–45 мес после окончания лечения); в комбинации с другими противоопухолевыми средствами — портальная гипертензия (общая доза бусульфана — 16 мг/кг).

Фармакокинетика

Использование препарата Милеран во время беременности

Противопоказания к применению

Побочные действия

Способ применения и дозы

Внутрь (делить таблетку на части нельзя).

Бусульфан обычно назначают курсами или постоянно. Дозу подбирают индивидуально для каждого пациента в зависимости от клинического состояния и гематологических показателей. Если пациенту необходима доза менее 2 мг/сут (менее 1 табл.), препарат можно принимать не ежедневно, а с интервалами в один или более дней.

Индукция ремиссии: лечение обычно начинают сразу после установления диагноза. Доза составляет 0,06 мг/кг/сут; максимальная начальная доза составляет 4 мг/сут, ее можно назначать в один прием. Индивидуальная реакция на бусульфан вариабельна; у некоторых пациентов возможна высокая чувствительность клеток костного мозга к препарату. Во время индукции ремиссии необходимо проводить контроль анализов крови не реже одного раза в неделю. Дозу следует повышать только при отсутствии должного эффекта через 3 нед лечения. Лечение необходимо продолжать до тех пор, пока общее число лейкоцитов не снизится до 15–25·109/л (обычно в течение 12–20 нед). Затем лечение можно прервать. После этого в течение еще 2 нед может происходить дальнейшее снижение числа лейкоцитов. Продолжение лечения в индукционной дозе после этого момента или после снижения числа тромбоцитов менее 100·109/л сопровождается значительным риском длительной и, возможно, необратимой аплазии костного мозга.

Поддерживающая терапия: длительная ремиссия лейкоза может быть обеспечена без последующей терапии бусульфаном; дополнительные курсы лечения обычно проводят при повышении числа лейкоцитов до 50·109/л или при появлении симптомов заболевания.

Некоторые специалисты предпочитают проводить непрерывную поддерживающую терапию. Постоянное лечение является более обоснованным при короткой продолжительности ремиссий. Цель лечения — поддержать число лейкоцитов на уровне 10–15·109/л; число клеток крови следует контролировать не реже одного раза в 4 нед. Обычно поддерживающая доза составляет 0,5–2 мг/сут, однако в индивидуальных случаях она может быть значительно ниже. Бусульфан следует назначать в более низких дозах, если он применяется в комбинации с другими цитотоксическими средствами.

Хронический миелолейкоз у детей встречается редко. Бусульфан можно применять для лечения лейкоза с филадельфийской хромосомой (Ph’-позитивный). Ювенильный Ph’-негативный вариант на терапию бусульфаном отвечает плохо.

Обычно доза составляет 4–6 мг/сут; лечение проводится в течение 4–6 нед под тщательным контролем числа клеток крови, особенно тромбоцитов. При развитии рецидивов может быть возобновлена курсовая терапия или в качестве альтернативы может проводиться поддерживающая терапия в дозе, составляющей приблизительно половину индукционной дозы. Если лечение полицитемии в основном осуществляется путем венесекций, то для контроля числа тромбоцитов могут быть назначены короткие курсы.

Обычно начальная доза составляет 2–4 мг/сут. Необходим тщательный контроль гематологических показателей, учитывая очень высокую чувствительность клеток костного мозга при миелофиброзе.

Обычно доза составляет 2–4 мг/сут. Лечение следует прекратить, если общее число лейкоцитов снижается менее 5·109/л или число тромбоцитов составляет менее 500·109/л.

Передозировка

Симптомы: тошнота, рвота, головокружение, выраженная депрессия костного мозга, лихорадка, кровотечения.

Лечение: индукция рвоты, промывание желудка с последующим применением активированного угля; госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости — переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия.

МИЛЕРАН

Милеран – противоопухолевое средство с алкилизирующим действием. Применяется для лечения хронического миелолейкоза.

Фармакологические свойства

Милеран – бифункциональный алкилизирующий препарат. Как полагают, система его действия основана на связи с ДНК, о чем свидетельствуют дигуаниловые метаболиты, хотя межцепочных соединений выявлено не было.

Механизм селективного действия бусульфана на гранулоцитопоэз полностью не ясен, однако с его помощью можно добиться пусть не полного излечения, но значительного снижения общего числа гранулоцитов, что приводит к ремиссии заболевания и улучшения состояния больного. Причем, действие препарата оказалось эффективнее по отношению к лучевой терапии селезенки по таким показателям, как выживаемость и поддержание уровня гемоглобина, хотя и не отличалось по влиянию на размер селезенки.

Активное вещество препарата хорошо всасывается. Время его полувыведения в дозировке 2 – 6 мг составляет 2 ч 57 мин.

В ходе применения бусульфана дозой 1 мг/кг массы тела каждые 6 ч в течение 4 дней, период полувыведения препарата составлял 3.4 ч после первого приема и 2.3 ч после второго. Предполагаемо, бусульфан имеет свойство ускорения собственного метаболизма при повторных применениях.

Стабильные концентрации препарата в плазме крови составляют 0.5 до 2.0 мкг/мл (2-8 мкмоль). Максимальная концентрация у пациентов, которые приняли дозу 16 мг/кг была 3.1 – 5.9 мкг/мл, а у тех, кто принимал дозу 20 мг/кг – 3.8 – 9.7 мкг/мл.

При высоких дозах в моче концентрируются производные бусульфана: сульфолан, 3-гидроксисульфолан и тетрагидротиофен-1-оксид. Небольшое количество вещества выводится вместе с мочой в неизменном виде (1 – 2%).

Применение высоких доз сопровождается проникновением бусульфана в спинномозговую жидкость, концентрация в которой равносильна плазменной.

Степень связывания вещества в белками крови колеблется от совсем незначительной до 55%. Уровень необратимого связывания с клетками крови и белками плазмы достигает 47% и 32%.

Показания к применению

• хронический миелолейкоз;
• эссенциальная тромбоцитемия;
• миелофиброз;
• истинная полицитемия с выраженным тромбоцитозом (оказывает длительную ремиссию).

Способ применения

Препарат назначается курсами или постоянно. Дозировка определяется индивидуально, ориентируясь на гематологические показатели и клиническое состояние пациента.

При дозировке менее 2 мг/сутки препарат можно принимать 1 раз в один и более дней.

Не рекомендуется разламывать и делить таблетку на части.

При хроническом миелолейкозе лечение начинают сразу после установления диагноза. Доза назначается в размере 0.06 мг/кг массы тела 1 раз в сутки, но не более 4 мг/сутки. При отсутствии терапевтического эффекта в течение 3 недель дозировку препарата можно увеличить.

У некоторых пациентов отмечается высокая чувствительность костного мозга к препарату, поэтому во время лечения необходимо контролировать анализ крови как минимум 1 раза в неделю.

Прекратить применение Милерана можно тогда, когда количество лейкоцитов достигнет уровня 15 – 25 х 109/л. Обычно для этого требуется не меньше 12 – 20 недель. В последующие 2 недели после отмены препарата возможно дальнейшее снижение уровня лейкоцитов. Продолжение приема препарата в исходной дозе при таком состоянии или после снижения числа тромбоцитов до 100 х 109/л может повлечь длительную или даже необратимую аплазию костного мозга.

Достичь длительной ремиссии лейкоза возможно и без поддерживающей дозы Милерана, которая назначается при повышении лейкоциов до 50 х 109/л или проявлении симптомов болезни.

Непрерывная терапия препаратом обоснована при короткой ремиссии.

Поддерживающая доза препарата составляет 0.5 – 2 мг/сутки и назначается с целью удержания числа лейкоцитов на одном уровне – 10 – 15 х 109/л. При этом анализ крови проводится не менее одного раза в 4 недели.

В случае если пациент принимает дополнительные цитостатические препараты, доза Милерана может быть снижена.

Препарат применяется для лечения лейкоза с филадельфийской хромосомой (Ph”-позитивного). Ювенильный Ph”-негативный вариант плохо поддается терапии Милераном.

Для лечения истинной полицитемии препарат применяется дозой 4 – 6 мг/сутки. Рекомендованный курс лечения – 4 – 6 недель под тщательным контролем структуры крови, в частности уровня тромбоцитов.

Если препарат назначается при венесекции, то продолжительность курса лечения может быть уменьшена.

Дозировка при миелофиброзе составляет 2 – 4 мг/сутки. Применять препарат следует под тщательным контролем гематологических показателей в виду чувствительности клеток костного мозга.

Для лечения пациентов с эссенциальной тромбоцитемией применяется доза 2 – 4 мг/сутки. Курс лечения продолжается до установления уровня лейкоцитов 5 х 109/л и уровня тромбоцитов менее 500 х 109/л.

Побочные эффекты

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: угнетение костного мозга, которое проявляется тромбоцитопенией и лейкопенией. При применении высоких доз или длительном курсе лечения возможна апластическая анемия.

Со стороны ЦНС: судороги и тяжелая миастения.

Со стороны органа зрения: катаракта (в т.ч. двусторонняя), изменение хрусталика, истончение роговицы у пациентов с трансплантацией костного мозга при применении высоких доз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: тампонада сердца у пациентов с талассемией при применении высоких доз препарата.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостроения: интерстициальный фиброз легких, диффузный интерстициальный фиброз легких со стойким непродуктивным кашлем и прогрессирующей одышкой (при приеме препарата в течение нескольких лет), атипичные изменения эпителия бронхов и альвеол, присутствие гигантских клеток с крупными гиперхроматическими ядрами, оссификация и дистрофическая кальцификация легких.

Токсическое поражение легких, даже после отмены Милерана и применении кортикостероидов, может привести к летальному исходу.

Интерстициальный фиброз легких развивается медленно и переходит в острую фазу, которая может осложняться инфекциями.

Лучевая терапия может только усиливать субклинические поражения легких, сформированные в процессе лечения бусульфатом.

Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, язвы слизистой ротовой полости (устранение симптомов возможно путем дробления дозы).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: желтуха, гипербилирубинемия, центролобулярный синусоидальный фиброз с гепатоцеллюлярной артрофией и некрозом, окклюзия печеночных вен.

Бусульфан в стандартных дозах не оказывает клинически значимого влияния на печень, однако в ходе исследования путем ретроспективного анализа патологоанатоических показателей, у пациентов, которые принимали препарат в течение 2 лет, был выявлен центролобулярный синусоидальный фиброз.

Бусульфан в комбинации с тиогуанином оказывает сильное токсическое влияние на состояние печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани: алопеция, гиперпигментация (чаще у темнокожих, сосредоточивается в верхней части тудловища, животе, сосках, шее, в ладонных складках), кожные реакции (многоформная и узловатая эритема, крапивница, сыпь аллопуринолового типа, поздняя кожная порфирия, сухость и ломкость кожи с абсолютным ангидрозом, сухость слизистой рта, синдром Шегрена, хейлоз. Особенно выражены кожные побочные эффекты у пациентов, получающих лучевую терапию в процессе лечения высокими дозами бусульфана.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: геморрагический цистит при высоких дозах препарата и комбинации с циклофосфамидом.

Со стороны половой системы и молочных желез: аменорея с признаками менопаузы у женщин, аменорея, угнетение функции яичников, тяжелая и стойкая недостаточность яичников (в т.ч. отсутствие половой зрелости у девочек и девушек), азоосперпия, стерильность, атрофия яичек у мужчин, гинекомастия. Бусульфан оказывает токсическое действия на репродуктивную функцию женщин и мужчин.

Общие: слабость, тошнота, рвота, усталость, анорексия, снижение массы тела, гиперпигментация кожи; симптомы, схожие с болезнью Аддисона, исключая поражение надпочечников; гиперпигментация слизистых, алопеция, распространенная дисплазия эпителия при длительном приеме Милерана (исчезает после его отмены).

У пациентов, проходящих длительное лечение препаратом, возможны многочисленные цитологические и гистологические нарушения, в т.ч. дисплазия эпителия шейки матки, бронхов и т.д.

Передозировка

При передозировке возникают такие симтомы:

• миелосупрессия;
• поражение слизистой желудочно-кишечного тракта;
• диарея;
• тошнота;
• рвота;
• анорексия.

Хроническая интоксикация препаратом проявляется в виде панцитопении и угнетении функции костного мозга.

Лечение симптоматическое. Специфического антидота не существует. Сведений об эффективности диализа нет.

Противопоказания

Не рекомендуется применять препарат при индивидуальной непереносимости компонентов препарата, в частности бусульфана.

Взаимодействие с другими лекарствами

Одновременный прием Милерана с пульмонотоксичными цитостатическими средствами повышает токсическое влияние на ткани легких.

Фенитоин снижает эффективность бусульфана в высоких дозах.

При взаимодействии с итраконазолом снижается клиренс Милерана.

Беременность и лактация

Назначать препарат пациенткам во время беременности или кормления грудью возможно при условии адекватного соотношения риска и пользы для матери и ее ребенка.

В процессе исследований на животных препарат оказывал тератогенное действие, которое проявлялось во врожденных пороках. Применение препарата в III триместре беременности вызвало остановку развития плода. Несмотря на этого, зафиксировано много случаев рождения здоровых детей при лечении Милераном даже в I триместре вынашивания.

Не рекомендуется принимать препарат в период кормления грудью.

Условия хранения

При температуре не ниже 25°С в недоступном для детей месте. Не допускать воздействия прямых солнечных лучей и влаги.

Срок годности 3 года.

Состав

В составе Милерана содержатся такие компоненты:

Активное вещество – бусульфан (2 мг/1 табл);

Вспомогательные компоненты – лактозы безводная, магния стеарат, крахмал прежелатинизированный; оболочка – гипромеллоза, Опадрай белый OY-S-7322, триацетин, титана диоксид.

Дополнительно

В виду цитотоксичности, применять препарат можно только по назначению врача и под тщательным наблюдением.

Не рекомендуется разделять таблетки лекарства на части – интактная наружная облочка несет защитные функции для организма.

При первых признаках токсического воздействия препарата на легкие, следует прекратить его прием.

Не рекомендуется применять препарат во время или после радиотерапии.

На стадии бластной трансформации Милеран не эффективен.

Пациентам с предполагаемым токсическим поражением легких при общей анестезии назначают минимальную концентрацию кислорода, а в послеоперационный период проводят контроль и поддержание внешнего дыхания.

Перед назначением бусульфана необходимо устранить гиперурикемию и гиперурикозурию, а также провести профилактику мочекислой нефропатии путем приема аллопуринола и употребления достаточного количества жидкости.

Необходимо соблюдать меры предосторожности при использовании Милерана в лечении эссенциальной тромбоцитемии и истинной полицитемии, учитывая канцерогенное действие лекарства. Также не рекомендуется назначать препарат для лечения данных заболеваний у пациентов молодого возраста и отсутствии симптомов. Если же назначение неизбежно, нужно сократить курс приема до минимально допустимого.

Высокие дозы препарата назначаются совместно с противосудорожными препратами (фенитоин и препараты бензодиазепинового ряда) с целью профилактики.

Интраконазол увеличивает токсичность бусульфана, поэтому при комбинации данных лекарств следует контролировать состояние больного.

Прием препарата должен обязательно сопровождаться тщательным контролем общего анализа крови для своевременного выявления признаков миелосупрессии и необратимой аплазии костного мозга.

В процессе приема Милерана у некоторых пациентов были выявлены хромосомные аберрации.

По заключению ВОЗ бусульфан может стать причиной раковых заболеваний: у пациентов, которые проходили длительный курс лечения препаратом, проявлялась эпителиальная дисплазия, в некоторых случаях похожая на рак. Зафиксированы случаи злокачественных образований у пациентов, принимающих Милеран .

Считается, что препарат оказывает лейкозогенное действие, хотя острый лейкоз может быть одним из симптомов истинной полицитемии, риск развития которой повышается при длительном приеме алкилизирующих средств.

При длительном применении у женщин в предменопаузальный период может проявляться дисфункция яичников с признаками менопузы. В некоторых случаях эти симптомы исчезали при дальнейшем лечении.

Применение препарата у девочек в детском возрасте может повлечь нарушение функции яичников и отсутствие пубертантного периода.

В ходе лечения бусульфаном у мужчин проявлялись симптомы стерильности, атрофии яичек и азооспермии.

Влияние препарата на способность вождения автомобиля маловероятно.

Милеран

Показания к применению

Хронический миелолейкоз, эритремия, истинная полицитемия, эссенциальная тромбоцитемия, миелофиброз.

Возможные аналоги (заменители)

Действующее вещество, группа

Лекарственная форма

таблетки, таблетки покрытые оболочкой

Можно ли разжевать, растолочь или сломать таблетку? А если в ней много компонентов? А если она покрыта оболочкой? Читать далее.

Противопоказания

Гиперчувствительность, тромбоцитопения, панцитопения; состояние после радио- или химиотерапии опухолей; бластная трансформация; беременность (I триместр), период лактации, детский возраст (исключая применение по “жизненным” показаниям).C осторожностью. Оспа ветряная, опоясывающий лишай, подагра, нефроуролитиаз, эпилепсия, ЧМТ (в т.ч. в анамнезе).

Как применять: дозировка и курс лечения

Внутрь. При обострении хронического миелолейкоза с умеренной спленомегалией и числом лейкоцитов до 200 тыс./мкл, при эритремии и тромбоцитемии – 4-6 мг/сут (60 мкг/кг) в 1-3 приема. При резко выраженной спленомегалии и большем числе лейкоцитов – 8-10 мг в 2-3 приема. При уменьшении количества лейкоцитов до 40-50 тыс./мкл – максимальная суточная доза – 4 мг; курс лечения – 3-5 нед. Высшие дозы: разовая – 6 мг, суточная – 10 мг; поддерживающая доза – 0.5-2 мг/сут.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство алкилирующего действия. Оказывает более селективное цитостатическое действие в отношении миелоидных клеток, чем производные азотистого иприта и антагонисты фолиевой кислоты. В относительно низких дозах избирательно подавляет рост гранулоцитов.

Побочные действия

Лейкопения, тромбоцитопения, анемия (в т.ч. апластическая); сосудистая дистония, уртикальная сыпь, мультиформная экссудативная эритема, алопеция, “аллопуриноловая сыпь”, сухость кожи (до полного агидроза), сухость слизистой оболочки полости рта, хейлоз, катаракта, гинекомастия, миастения гравис, геморрагический цистит; аменорея, дисменорея, гиперурикемия, стоматит, снижение АД, снижение аппетита, чрезмерная утомляемость или слабость, снижение массы тела; повышение давления в нижней полой вене (в т.ч. на фоне окклюзии “печеночных” вен), сопровождающееся варикозным расширением вен пищевода; атрофия гепатоцитов.

При длительном лечении – интерстициальный фиброз легких, кальциноз легких.

При применении в высоких дозах – гипербилирубинемия, желтуха, вено-окклюзионная болезнь печени, фиброз печени с гепатоцеллюлярной атрофией и некрозом печени; аменорея, снижение половой функции у мужчин, азооспермия, атрофия тестикул; хромосомные аберрации в клетках; слабость, тошнота, рвота, диарея, язвенные поражения слизистой оболочки полости рта, гиперпигментация кожи, судороги.

Особые указания

В период лечения необходимо контролировать картину периферической крови в период индукции ремиссии – 1 раз в неделю, при проведении поддерживающей терапии – 1 раз в месяц. Лечение прекращают при снижении числа лейкоцитов до 2-2.5 тыс./мкл или тромбоцитов – до 100 тыс./мкл. Пациентам с гиперурикемией и/или гиперурикозурией необходима коррекция этих состояний до начала лечения бусульфаном. Детям назначают препарат в исключительно редких случаях.

Взаимодействие

Меркаптопурин, азатиоприн усиливают угнетающее влияние на кроветворение. Тиогуанин увеличивает вероятность развития узловой регенеративной гиперплазии печени, портальной гипертензии, варикозного расширения вен пищевода.

Источники:

http://mymedlife.ru/content/mileran
http://www.medcentre.com.ua/medikamenty/mileran.html
http://www.webapteka.ru/drugbase/name1158.html