Линпарза – отзывы, инструкция

Линпарза

Показания к применению

Лечение Линпарзой показано при заболеваниях: поддерживающая монотерапия при платиночувствительном рецидиве серозного эпителиального рака яичников, маточных труб или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с наличием герминальной (наследственной) мутации гена BRCA и/или соматической мутации гена BRCA (возникшей в клетках опухоли) у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащий режим химиотерапии.

Возможные аналоги (заменители)

Действующее вещество, группа

Лекарственная форма

Мы часто задаемся вопросом: «Можно ли открыть капсулу с лекарственным препаратом?». Причины могут быть разные – нежелание или невозможность проглотить капсулу, необходимость уменьшить дозировку, смешать с детским питанием для ребенка и т.п. Читать далее.

Противопоказания

– гиперчувствительность к олапарибу или любому из компонентов Линпарзы;

– беременность и период грудного вскармливания (во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата);

– нарушение функции почек средней и тяжелой степени;

– нарушение функции печени (повышение концентрации билирубина в сыворотке более чем в 1,5 раза от верхней границы нормы);

– дети и подростки в возрасте до 18 лет (данные отсутствуют).

Как применять: дозировка и курс лечения

Терапию препаратом Линпарза следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами.

У пациентов должна быть подтверждена мутация гена BRCA – герминальная (наследственная) или соматическая (в клетках опухоли) до начала применения препарата Линпарза. Определение мутации BRCA необходимо проводить в квалифицированной лаборатории с помощью валидированного теста. Данные о применении препарата Линпарза у пациентов с соматической мутацией гена BRCA ограничены. Пациентам с мутациями гена BRCA следует провести генетическое консультирование согласно местным стандартам лечения.

Фармакологическое действие

Капсулы Линпарзы являются мощным ингибитором ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) PARP-1, PARP-2 и PARP-3. Было показано, что Монотерапия Линпарзой и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими препаратами ингибирует рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухоли in vivo.

Побочные действия

Наиболее частыми нежелательными реакциями в ходе клинических исследований у пациентов, получавших монотерапию Линпарзой (≥ 10%), были тошнота, рвота, диарея, диспепсия, утомляемость, головная боль, извращение вкуса, снижение аппетита, головокружение, анемия, нейтропения, лимфопения, увеличение среднего объема эритроцитов и повышение концентрации креатинина.

Особые указания

Гематологическая токсичность Линпарзы зарегистрирована у пациентов, получавших препарат, включая клинические диагнозы и/или лабораторные отклонения слабой или умеренной степени (1 или 2 степени СТСАЕ) – анемия, нейтропения, тромбоцитопения и лимфопения. Пациенты не должны начинать терапию Линпарзой, пока их состояние не восстановится после гематологической токсичности, вызванной предшествующей противоопухолевой терапией (концентрация гемоглобина, количество тромбоцитов и количество нейтрофилов должны быть в пределах нормы или 1 степени СТСАЕ). Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев терапии и затем – периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения.

Взаимодействие

Исследования Линпарзы в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами, включая препараты, повреждающие ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности. Доза Линпарзы, рекомендуемая в качестве монотерапии, не подходит для комбинированного применения с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами.

Вопросы, ответы, отзывы по препарату Линпарза

Приведенная информация предназначена для медицинских и фармацевтических специалистов. Наиболее точные сведения о препарате содержатся в инструкции, прилагаемой к упаковке производителем. Никакая информация, размещенная на этой или любой другой странице нашего сайта не может служить заменой личного обращения к специалисту.

Олапариб (Lynparza): инструкция, стоимость и где можно купить препарат

Олапариб — первый медикамент из группы ингибиторов PARP, зарегистрированный в 2014 году в Европе и США, а затем и в других странах мира. Лекарственное вещество предназначено для лечения рака органов репродуктивной системы у женщин и мужчин.

В патогенезе злокачественных новообразований одну из основных ролей играет нарушение апоптоза — процесса программируемой гибели клеток под влиянием различных внутренних и внешних сигналов.

Существует два основных пути апоптоза — митохондриальный и через специфические белки CD 95 (Apo-1 или Fas) и фактор некроза опухоли. Но в любом случае происходит активация каспаз, регулирующих расщепление клетки на мелкие апоптозные частицы. В настоящее время определен ряд «субстратов» для воздействия этих биологически активных веществ — поли(АДФ-рибоза)-полимераза (латинская аббревиатура РARP).

Наиболее изучены функции фермента РARP первого типа, регулирующего репликацию и репарацию ДНК, транскрипцию генной информации, пролиферацию и гибель клетки. Разработка препаратов, регулирующих работу PARP, началась в 80-х годах прошлого века. Изначально подобные лекарственные вещества предлагали использовать для лечения заболеваний, спровоцированных мутациями BRCA (рак молочной железы и яичников). Но клинические исследования продемонстрировали эффективность подобных медикаментов и при BRCA-отрицательной форме онкологии.

Но олапариб — лекарственное соединение нового поколения, ингибирующий все известные разновидности фермента PARP.

• Международное непатентованное название. Олапариб (Olaparibum).
• Торговое наименование с указанием производителей. Выпускается только под маркой Линпраза (Lynpraza), лицензия на выпуск препарата принадлежит корпорации AstraZeneka (Великобритания), а производство медикамента осуществляется на базе фармацевтической компании Patheon Pharmaceuticals, США.
• Код по АТХ. L01XX46.
• Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые средства.

Химическое название олапариба — 4-((3-((4-(циклопропилкарбонил)пиперащин-1-ил)4-фторофенил)метил)фталазин-1(2Н)-1. Структурная формула — С24Н23FN4О3, молекулярная масса — 434,46. Внешне вещество представляет собой кристаллическое соединение твердой консистенции, растворимость низкая и зависит от уровня рН.

Эффективность олапариба подтверждена в ходе различных клинических исследований. В одно из испытаний были включены 265 пациенток старше 18 лет с рецидивом серозного рака яичника или фаллопиевых труб. При этом все прошли несколько курсов платиносодержащей химиотерапии. Больные были разделены на две группы в соотношении 1:1 (одна получала плацебо, другая — олапариб в дозе 0,4 г дважды в день). Положительный результат отметили у 95,8% человек, принимавших активное лекарственное вещество.

Фармакологические характеристики

Механизм действия олапариба сложен и опосредован различными опухоль-ассоциированными факторами транскрипции. Таким образом, препарат проявляет эффективность даже на фоне резистентности к другим типам терапии.

Фармакодинамика

При повреждении ДНК клетки активизируется система PARP, которая вовлекает различные белки для репарации нужного участка. Олапариб угнетает действие PARP, что проводит к двухцепочечным разрывам ДНК. В конечном итоге происходит гибель злокачественной клетки. Преимуществом лекарственного вещества является возможность параллельного использования с другими медикаментами, вызывающими прямое и непрямое повреждение ДНК.

Фармакокинетика

Фармакокинетические характеристики напрямую зависят от формы выпуска. Установлено, что биодоступность олапариба в дозе 0,3 г в виде таблеток выше, чем при приеме 0,4 г в форме капсул.

• Абсорбция. Всасывание происходит быстро, и максимальное количество в плазме отмечают спустя 1 — 3 часа. Равновесная концентрация достигается на 3 — 4 день приема.
• Распределение в организме. Связь с белками плазмы крови находится на уровне 82%, объем распределения — до 200 л.
• Биотрансформация. Установлено, что метаболизм лекарственного вещества происходит с участием ферментов CYP3A4/5. Концентрация олапариба в неизменном виде достигает 70%. Конечные продукты выводятся с каловыми массами и мочой.
• Выведение. После приема вещества в рекомендованной дозе следы соединения обнаруживаются в течение недели.

Прием пищи может повлиять как на скорость абсорбции терапевтически активного соединения из пищеварительного тракта, так и на показатели фармакокинетики. Поэтому средство принимают через час после или за 2 часа до еды.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

При назначении лекарственного вещества и подборе дозировки необходимо учитывать следующие аспекты:

• Пол. Не влияет на параметры фармакокинетики средства.
• Пожилой и старческий возраст. В клинических исследованиях не участвовали пациенты старше 75 лет. Но имеющиеся данные свидетельствуют об одинаковых показателях фармакокинетики.
• Нарушение функции почек. Средство с осторожностью назначают пациентам с умеренными и тяжелыми заболеваниями мочевыделительной системы.
• Нарушения функции печени. Учитывая особенности метаболизма, применение олапариба у больных с патологиями почек ограничено.

В клинических исследованиях не принимали участие пациентки с избыточной или недостаточной массой тела. Но, по мнению специалистов, значимых отличий в фармакокинетике нет.

Показания к применению

В соответствии с международными рекомендациями (FDA, EMA, RUSSCO) Линпразу назначают взрослым пациентам (старше 18 лет) при рецидивах рака яичников после химиотерапии (при мутации BRCA). В качестве поддерживающего лечения — при рецидиве злокачественного рака яичников (при условии мутации BRCA и объективного ответа на химиотерапию).

Кроме того, лекарственное вещество показано при перитонеальном раке, злокачественном поражении фаллопиевых труб. Обязательным условием лечения служит полный или частичный ответ на ранее проводившуюся химиотерапию.

Недавние клинические исследования продемонстрировали эффективность применения олапариба при HER2-отрицательном раке молочной железы (РМЖ), при условии мутации BRCA. При положительном HR назначению препарата должна предшествовать адекватная эндокринная терапия.

Противопоказания и ограничения

Основным противопоказанием к приему олапариба служит индивидуальная непереносимость. Также применение средства ограничено при беременности, грудном вскармливании, заболеваниях печени и в детском и подростковом возрасте (до 18 лет).

Режим дозирования

Терапевтическая дозировка олапариба составляет 0,8 г (что соответствует 16 капсулам по 50 мг). Это количество разделяют на два приема и принимают в одно и то же время за 2 часа до еды или через 1 ч. после. Продолжительность лечения определяется в индивидуальном порядке. Как правило, терапию продолжают до начала прогрессирования патологии или развития некупируемых нежелательных реакций.

Капсулу следует проглатывать целиком, не разжевывая и не открывая. Повреждение желатиновой оболочки может вызвать уменьшение дозы активного вещества, поэтому прием деформированных пилюль противопоказан.

При возникновении тяжелых осложнений допускается снижение дозировки — сначала до 0,2 г (по 2 капсулы дважды в сутки), а затем — до 0,1 г (по 1 капсуле дважды в день). При необходимости приема ингибиторов CYP3A количество олапариба снижают до 150 — 200 мг. При заболеваниях почек суточная дозировка лекарственного вещества не должна превышать 0,6 г.

Побочные действия

При лечении Линпразой возможны следующие побочные реакции:

• анемия;
• снижение аппетита;
• тошнота и рвота;
• диарея;
• головные боли;
• диспепсический синдром;
• слабость, непереносимость физических нагрузок;
• назофарингиты и другие поражения верхнего отдела респираторного тракта;
• мышечноскелетные боли, артралгии.

По данным клинических исследований, побочные реакции отмечают в половине случаев (чаще других — тошноту и слабость), при этом тяжелые, требующие отмены терапии симптомы возникают у 1 — 4% пациентов.

Лабораторные показатели

Необходим постоянный контроль основных параметров системы кроветворения (анализы проводят еженедельно). При критическом падении уровня лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов лечение отменяют.

Также возможны:

• снижение концентрации гемоглобина (90% пациентов);
• снижение абсолютного количества нейтрофилов (в 25% случаев);
• падение уровня тромбоцитов (30%);
• уменьшение концентрации лимфоцитов (56%).

Иногда отмечают повышение гематокрита и креатинина.

Взаимодействие с другими медикаментами

В сочетании с другими противоопухолевыми средствами возможно усиление миелосупрессии и выраженности побочных реакций. Уровень вещества в крови повышается при одновременном приеме с противогрибковыми, противовирусными препаратами, некоторыми антибиотиками и другими медикаментами, влияющими на активность цитохрома CYP3A. Следует воздержаться от потребления грейпфрутового и апельсинового сока, готовых лекарственных форм или народных средств на основе травы зверобоя.

Передозировка

Информации о случаях передозировки нет. Рекомендована госпитализация пациента и проведение симптоматической терапии.

Пути введения

Олапариб выпускается в виде таблеток и капсул для перорального приема. Но эти лекарственные формы существенно отличаются по фармакокинетическим характеристикам. Поэтому 2 капсулы по 50 мг не могут быть заменены таблеткой 100 мг.

Меры предосторожности

На фоне применения Линпразы отмечали развитие миелодиспластического синдрома. Но специалисты не уверены, связано ли это осложнение с медикаментом, так как до начала лечения больные проходили курс лучевой или химиотерапии. Тем не менее, принимать средство нельзя до полного восстановления системы кроветворения.

Сообщается, что менее чем у 1% пациентов зарегистрированы случаи тяжелой пневмонии. Поэтому при появлении кашля и одышки, прием лекарственного вещества прекращают до определения точной причины таких симптомов.

Олапариб отличается выраженной эмбриотоксичностью, что ограничивает его применение во время беременности.

Влияние на управление транспортом

Рекомендуют отказаться от управления автомобиля и другой деятельности, связанной с повышенной концентрации внимания, особенно на начальном этапе терапии.

Совместимость с алкоголем

Потребление спиртного ограничено из-за возможного усиления осложнений со стороны печени.

Условия хранения

Долгосрочное хранение возможно только при температурном режиме 2 — 8°С. При комнатной температуре — не дольше 3 месяцев.

Какое лекарство признано наиболее эффективным и безопасным

На современном фармацевтическом рынке олапариб выпускается только под торговым наименованием Линпраза. Аналогов медикамента не существует.

Стоимость упаковки капсул Lynpraza с дозировкой действующего вещества 50 мг составляет около 6750 евро (в коробке 4 блистера по 112 штук в каждом).

Как и где купить

Олапариб под торговым названием Линпраза зарегистрирован в Российской Федерации, но на практике найти лекарство в свободной продаже можно лишь в малом количестве специализированных аптек Москвы и Санкт-Петербурга. Попасть в государственные программы по распространению медикамента практически нереально.

Чтобы получить своевременное лечение и на максимальный срок поддержать жизнь пациента, доктора часто рекомендуют оформить заказ на препарат напрямую из Европы. После обращения к посреднику доставка из Германии, Франции, либо Польши занимает несколько дней. Иногда средство есть уже в наличии. Однако стоит заказывать только у проверенных посредников, которые предоставляют чек из аптеки и другие документы, подтверждающие подлинность медикамента.

Отзывы врачей и пациентов о результатах лечения

Олег Григорьевич Грушевский, онколог

Большинство моих больных требуют постоянного индивидуального подбора терапии, которая иногда не приносит желаемого результата. Олапариб — идеальное сочетание эффективности и безопасности. Средство предназначено для перорального приема, что повышает удобство лечения, может комбинироваться с другими лекарствами.

Константин, 42 года

Заказывал Линпразу для жены. До начала лечения прогнозы были неутешительны, но спустя несколько месяцев применения ситуация заметно улучшилась. Пока планируем дальнейшую терапию.

Условия продажи

Olaparib доступен в России, но только по рецепту и в ограниченном количестве. Для ускорения начала лечения можно приобрести средство за рубежом по международному рецепту. Но наличие в иностранной аптеке нужно уточнять заранее. При заказе через посредников чаще всего предоставление рецептурного бланка не требуется.

Линпарза

Инструкция

Форма выпуска, состав и упаковка

Капсулы от белого до почти белого цвета №0, с надписью “OLAPARIB 50 mg” логотипом AstraZeneca, нанесенным черными чернилами.

Вспомогательные вещества: лаурилмакрогольглицериды – 450 мг.

Гипромеллозная оболочка капсулы: гипромеллоза – 93 мг, титана диоксид – 1.8 мг, геллановая камедь – 0.3 мг, калия ацетат – 0.2 мг.
Чернила для нанесения надписи на оболочку капсулы: шеллак – 0.1 мг*, краситель железа оксид черный – 0.05 мг*, этанол – q.s**, изопропанол – q.s**, N-бутанол – q.s**, пропиленгликоль – q.s**, аммиак водный 28% – q.s**.

* расчетное количество.
** удаляется в процессе производства.

112 шт. – флаконы (4) – пачки картонные.

Фармакологическое действие

Противоопухолевое средство, мощный ингибитор ферментов поли(АДФ-рибоза)-полимераз (PARP) PARP-1, PARP-2 и PARP-3. При монотерапии и в комбинации с традиционными химиотерапевтическими препаратами ингибирует рост определенных клеточных линий опухолей in vitro и рост опухоли in vivo.

Ферменты PARPтребуются для эффективной репарации однонитевых разрывов ДНК. Для PARP-индуцированной репарации необходимо, чтобы после модификации хроматина PARP самостоятельно видоизменилась и отделилась от ДНК для открытия доступа ферментам базовой эксцизионной репарации к месту разрыва. Когда олапариб связывается с активным участком фермента PARP, связанного с ДНК, она предотвращает отсоединение PARP и фиксирует ее на ДНК, тем самым, блокируя репарацию. В делящихся клетках это приводит к остановке репликационной вилки в месте нахождения PARP-ДНК комплекса и к возникновению двунитевых разрывов ДНК. В нормальных клетках репарация путем гомологичной рекомбинации, для которой требуются функциональные гены BRCA1 и BRCA2, эффективна при репарации этих двунитевых разрывов ДНК. При отсутствии функциональных генов BRCA1 или BRCA2 двунитевые разрывы ДНК не могут подвергнуться репарации путем гомологичной рекомбинации. Вместо этого, репарация проводится альтернативными путями, такими как негомологичное соединение концов, связанными с риском большого количества ошибок, что увеличивает геномную нестабильность. После нескольких репликаций геномная нестабильность может достичь неприемлемых уровней и привести к гибели опухолевых клеток, т.к. они подвергаются большему количеству повреждений ДНК по сравнению с нормальными клетками.

In vivo на моделях с дефицитом BRCA олапариб, применяемый после терапии препаратом платины, приводил к задержке прогрессирования опухоли и увеличивал общую выживаемость по сравнению с терапией только препаратом платины.

Фармакокинетика

При приеме внутрь в дозе 400 мг 2 раза/сут кажущийся плазменный клиренс составляет около 8.6, л/час, кажущийся V_d примерно 167 л и T_1/2 11.9 ч.

Абсорбция проходит быстро, C_max в плазме обычно достигается через 1-3 ч после приема. При многократном применении равновесная экспозиция достигается примерно через 3-4 сут, заметной кумуляции не наблюдается. Одновременный прием препарата с пищей замедлял скорость всасывания (T_max увеличивалось на 2 ч) и немного увеличивал абсорбцию олапариба (AUC увеличивалась примерно на 20%). В условиях in vitro связывание олапариба с белками плазмы составляет примерно 82% при плазменных концентрациях, достигаемых при приеме олапариба по 400 мг 2 раза/сут. Степень связывания олапариба с человеческим сывороточным альбумином средняя (около 55%) без достижения насыщения, а скислоым альфа₁-гликопротеином – слабая (порядка 35%).

In vitro изофермент CYP3A4 является основным ферментом, участвующим в метаболизме олапариба. После приема внутрь 14 С-олапариба пациентками основная часть радиоактивности в плазме крови была обусловлена неизмененным олапарибом (70%), который являлся основным компонентом, обнаруженном в моче и кале (15% и 6% от дозы, соответственно). Метаболизм олапариба протекает интенсивно, в основном, путем окисления с образованием ряда компонентов, которые в дальнейшем подвергаются глюкуронизации или сульфатной конъюгации. До 20, 37 и 20 метаболитов выявлялось в плазме, моче и кале, соответственно, большинство из них составляли менее 1% от принятого препарата. Гидроксициклопропиловое соединение с открытым кольцом и два моноокисленных метаболита (каждый порядка 10%) являлись основными циркулирующими в крови метаболитами, при этом один из моноокисленных метаболитов также был основным метаболитом, обнаруживаемым в моче и кале (6% и 5% радиоактивности соответственно).

После однократного приема 14 С-олапариба примерно 86% общей радиоактивности выводилось в течение 7 дней, примерно 44% почками и 42% через кишечник. В основном, принятый олапариб выводился в виде метаболитов.

Показания

Поддерживающая монотерапия при платиночувствительном рецидиве серозного эпителиального рака яичников, маточных труб или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с наличием герминальной (наследственной) мутации гена BRCA и/или соматической мутации гена BRCA(возникшей в клетках опухоли) у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащий режим химиотерапии.

Режим дозирования

Терапию следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами.

У пациентов должна быть подтверждена мутация гена BRCA- герминальная (наследственная) или соматическая (в клетках опухоли) до начала лечения. Определение мутации BRCA необходимо проводить в квалифицированной лаборатории с помощью валидированного теста. Пациентам с мутациями гена BRCA следует провести генетическое консультирование согласно местным стандартам лечения.

Для приема внутрь.

Рекомендуемая доза – по 400 мг 2 раза/сут, суточная доза 800 мг. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования основного заболевания.

При развитии побочных эффектов требуется коррекция дозы.

Побочное действие

Со стороны системы кроветворения: анемия (снижение концентрации гемоглобина), нейтропения (снижение абсолютного количества нейтрофилов), лимфопения, тромбоцитопения, увеличение среднего объема эритроцитов.

Со стороны обмена веществ: снижение аппетита.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, извращение вкуса.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боль в верхней части живота, стоматит.

Общие реакции: утомляемость (включая астению).

Противопоказания к применению

Повышенная чувствительность к олапарибу; нарушение функции почек тяжелой степени; нарушение функции печени средней и тяжелой степени; беременность; период грудного вскармливания (во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата); возраст до 18 лет (данные отсутствуют).

Совместный прием с мощными индукторами или ингибиторами изоферментов цитохрома CYP3A и ингибиторами P-gp.

Применение при беременности и кормлении грудью

Применение при нарушениях функции печени

Применение при нарушениях функции почек

Противопоказано при нарушениях функции почек тяжелой степени.

Применение у детей

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

Особые указания

Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз (МДС/ОМЛ) отмечены у малого количества пациентов, получавших препарат Линпарза в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами; большинство случаев завершились летальным исходом.

Длительность терапии олапарибом у пациентов с развившимся впоследствии миелодиспластическим синдромом/острым миелолейкозом (МДС/ОМЛ) колебалась от 2 лет. Описанные случаи представляли собой типичный вторичный МДС/ОМЛ, связанный с противоопухолевой терапией. У всех пациентов были предрасполагающие факторы для развития МДС/ОМЛ; большинство случаев МДС/ОМЛ наблюдалось у носителей герминальной (наследственной) мутации гена BRCA(gBRCA), и у некоторых пациентов в анамнезе отмечены рак или дисплазия костного мозга. Все пациенты ранее получали химиотерапию, содержащую препарат платины, и многие также получали другие препараты, повреждающие ДНК, и лучевую терапию. При подтверждении наличия МДС/ОМЛ во время терапии олапарибом рекомендуется назначить больному соответствующую терапию. Если рекомендуется дополнительная противоопухолевая терапия, то прием олапариба следует прекратить и не назначать в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Сообщения о пневмоните не имели клинической закономерности и характеризовались наличием предрасполагающих факторов (рак и/или метастазы в легкие, фоновое заболевание легких, курение в анамнезе и/или предшествующая химиотерапия и лучевая терапия). Если у пациента отмечены новые симптомы или ухудшение имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, такие как одышка, кашель и лихорадка, или выявлены изменения при рентгенологическом исследовании, то терапию олапарибом следует приостановить и незамедлительно провести обследование. При подтверждении диагноза пневмонит олапариб следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Лекарственное взаимодействие

Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами, включая препараты, повреждающие ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности. Доза олапариба, рекомендуемая в качестве монотерапии, не подходит для комбинированного применения с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами.

Не изучалось комбинированное применение олапариба с вакцинами или иммуносупрессивными препаратами.

В случае применения вакцин или иммунодупрессантов в комбинации с олапарибом следует соблюдать осторожность и внимательно контролировать состояние пациентов.

В исследовании взаимодействия было показано снижение C_max олапариба на 71% (отношение показателей: 0.29; 90% ДИ: 0.24-0.33) и среднего значения AUC на 87% (отношение показателей: 0.13; 90% ДИ: 0.11-0.16) при одновременном применении с рифампицином, известным индуктором CYP3A. Поэтому совместное применение известных мощных индукторов этого изофермента (например. фенитоин, рифампицин, рифапентин. карбамазепин, невирапин, фенобарбитал и препараты зверобоя продырявленного) с олапарибом не рекомендуется, поскольку эффективность олапариба может существенно снизиться. Степень влияния индукторов (от умеренных до мощных) (например, эфавиренз, рифабутин) на экспозицию олапариба не установлена, поэтому совместное применение олапариба с этими препаратами также не рекомендуется.

В исследовании по изучению влияния итраконазола, известного ингибитора CYP3A, было показано, что его совместное применение с олапарибом приводило к повышению C_max олапариба в 1.42 раза (90% ДИ: 1.33-1.52) и среднего значения AUC в 2.7 раза (90% ДИ: 2.44-2.97). Поэтому применение известных мощных (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин. ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, кобистатом, боцепревиром или телапревиром) или умеренных ингибиторов этого изофермента (например, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) совместно с олапарибом не рекомендуется. При необходимости терапии мощными или умеренными ингибиторами CYP3A на фоне терапии олапарибом, доза олапариба должна быть уменьшена.

Во время терапии олапарибом также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.

In vitro олапариб является субстратом эффлюксного переносчика P-gp, и поэтому ингибиторы P-gp могут повышать экспозицию олапариба при их совместном приеме.

Олапариб подавляет изофермент цитохрома CYP3A4 in vitro и, предположительно является слабым ингибитором изофермента CYP3A in vivo. Поэтому следует с осторожностью применять препараты, являющиеся чувствительными субстратами CYP3A, а также препараты с малой широтой терапевтического действия (например, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин) совместно с олапарибом. Необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение за пациентами, принимающими совместно с олапарибом препараты, являющиеся субстратами CYP3A с малой широтой терапевтического действия. Олапариб способен индуцировать изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, при этом наиболее вероятно клинически значимое индуцирование CYP2B6. Нельзя исключить, что олапариб индуцирует CYP2C9, CYP2C19 и P-gp. Поэтому олапариб при совместном применении может снижать экспозицию субстратов этих метаболических ферментов и белка-переносчика.

Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться при совместном применении с олапарибом.

В условиях in vitro олапариб может ингибировать P-gp, поэтому нельзя исключить, что олапариб может вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия с субстратами P-gp (например, симвастатин, правастатин, дабигатран, дигоксин, колхицин). Необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение за пациентами, принимающими такие препараты совместно с олапарибом.

В условиях in vitro олапариб также может ингибировать ОАТР1В1, ОСТ1, ОСТ2, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К. Не исключено, что олапариб может увеличивать экспозицию субстратов ОАТР1В1 (например, бозентан, глибенкламид, репаглинид, статины и валсартан), ОСТ1 (например, метформин), ОСТ2 (например, сывороточный креатинин), ОАТЗ (например, фуросемид и метотрексат), МАТЕ1 (например. метформин) и МАТЕ2К (например, метформин). В частности, следует с осторожностью назначать олапариб одновременно с любым препаратом из группы статинов.

Источники:

http://www.webapteka.ru/drugbase/name53227.html
http://med88.ru/preparaty/olaparib/
http://yandex.ru/health/pills/product/linparza-46687