Ксалкори – отзывы, инструкция

Ксалкори (Xalkori)

Препарат Ксалкори (Xalkori)– единственный на данный момент препарат для лечения немелкоклеточного рака легких. Препарат относится к классу так называется таргет-препаратов, то есть лекарств, действующих на пораженные органы на клеточном уровне, что значительно уменьшает побочные эффекты.
При немелкоклеточном раке легких происходит слияние двух генов (ALK и EML4), что приводит к выработке фермента, усиливающего рост раковых клеток. Препарат Кризотинию подавляет активность этого фермента, одновременно разрушая измененнные клетки. Эффективность применения препарата оценивают как 87% из всех случаев применения, что является достаточно высоким показателем.
Препарат Ксалкори (Xalkori) (другое название — Кризотиниб) работает на принципе работы молекулярных маркеров, поэтмоу перед его применением необходимо сдать анализы.
Препарат Ксалкори (Xalkori) будет зарегестрирован в 2013 году, и тогда же введен в применение, можно сказать, что экспериментальная фаза работы с препаратом была крайне успешной, что несомненно дает большой шанс больным немелкоклеточным раком легкого.

Показания к применению:
Препарат Ксалкори применяется для лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), экспрессирующий киназу анапластической лимфомы (ALK).

Способ применения:
Ксалкори применяют внутрь, вне зависимости от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком.
Перед применением препарата Ксалкори у пациентов с НМРЛ необходима оценка экспрессии опухолью ALK, поскольку, как было показано, ответ на лечение достигается только у этих пациентов.
Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей соответствующий опыт. Нарушение методики данного анализа может являться причиной получения ложных результатов.
Рекомендуемая доза кризотиниба составляет 250 мг 2 раза в сутки.
Лечение препаратом проводят длительно, до тех пор пока имеется положительный эффект от терапии.
В случае пропуска приема дозы кризотиниба ее следует принять сразу, как только пациент вспомнил о ней (если до момента приема следующей дозы осталось 6 часов или более), или не принимать ее совсем (если до момента приема следующей дозы осталось менее 6 часов).
Не следует удваивать следующую дозу в качестве компенсации пропущенной.
Коррекция дозы
В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы кризотиниба.

При необходимости снижения дозы ее следует уменьшить до 200 мг 2 раза в сутки. При необходимости дальнейшего снижения дозы, ее уменьшают до 250 мг 1 раз в сутки.

Побочные действия:
Наиболее тяжелыми нежелательными реакциями при применении препарата Ксалкори были гепатотоксичность, ИЗЛ или пневмонит и удлинение интервала QT.
Наиболее частыми нежелательными реакциями (регистрировавшимися у ≥ 25 % пациентов) являлись тошнота, нарушения зрения, рвота, диарея, запор, отеки, повышение активности трансаминаз и утомляемость.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: частые – брадикардия (в том числе синусовая), снижение ЧСС, удлинение интервала QT на ЭКГ.
Со стороны органов чувств: очень частые – нарушение зрения (диплопия, фотопсия, снижение четкости зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, светобоязнь, дефекты полей зрения, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источника света, нарушение восприятия яркости света).
Со стороны пищеварительной системы: очень частые – тошнота, диарея, рвота, запор, нарушения со стороны пищевода (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, дисфагия, боль при глотании, боль в области пищевода, спазм пищевода, язва пищевода, эзофагит, рефлюкс-эзофагит), боль в животе, стоматит (глоссодиния, глоссит, хейлит, воспаления и язвы слизистой оболочки полости рта, орофарингеальная боль); частые – диспепсия; нечастые – печеночная недостаточность.
Лабораторные показатели: очень частые – повышение активности трансаминаз* (АЛТ, ACT, ГГТ, “печеночных” ферментов, нарушение “печеночных” функциональных тестов) нарушение функции печени; частые – повышение активности щелочной фосфатазы.
Со стороны органов кроветворения: частые – нейтропения (фебрильная нейтропения, снижение количества нейтрофилов), лейкопения, лимфопения; нечастые тромбоцитопения.
Со стороны обмена веществ: очень частые – снижение аппетита.
Со стороны нервной системы: очень частые – нейропатия (ощущение жжения, невралгия, периферическая нейропатия (в том числе, моторная, сенсорная нейропатия и мотосенсорная нейропатия), нейротоксичность, дизестезия, ощущение ползания мурашек по телу, нарушение походки, гипотония, неврит, парестезия, гипестезия, гиперестезия, сенсорное расстройство, моторное расстройство, паралич малоберцового нерва, полинейропатия), головокружение, нарушение баланса, постуральное головокружение, предобморочное состояние, дисгевзия, головная боль, бессонница.
Со стороны дыхательной системы: частые – ИЗЛ (острый респираторный дистресс-синдром, пневмонит), инфекции верхних дыхательных путей (назофарингит, ринит, фарингит), одышка, кашель.
Со стороны кожных покровов: очень частые – сыпь.
Со стороны мочевыделительной системы: частые – множественные кисты почек.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень частые – боль в суставах, боль в спине, костно-мышечные боли в груди, мышечная слабость, мышечная атрофия.
Прочие: очень частые – отеки (периферические отеки, отеки лица, генерализованные отеки, локальные отеки, периорбитальные отеки), утомляемость, астения, боль в груди, дискомфорт в области грудной клетки, лихорадка.

Противопоказания:
Противопоказаниями к применению препарата Ксалкори являются: гиперчувствительность к кризотинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата; нарушение функции печени – повышение активности ACT или АЛТ более чем в 2,5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1,5 раза относительно ВГН; нарушение функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на гемодиализе; одновременное применение с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A, а также с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (см.

раздел “Взаимодействие с другими лекарственными препаратами”); беременность, период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности).
С осторожностью.Препарат Ксалкори следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенных к данному состоянию (пациенты с застойной сердечной недостаточностью, брадикардией, нарушениями электролитного баланса) или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT (см. раздел “Особые указания”), а также при нарушении функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Ксалкори в комбинации с препаратами, преимущественно мстаболизирующимися изоферментом CYP3A.

Беременность:
Адекватных и хорошо контролируемых исследований применения Ксалкори в период беременности не проводилось.
Кризотиниб может вызывать поражение плода при применении в период беременности. Женщины детородного возраста должны быть предупреждены о нежелательности наступления беременности в период терапии кризотинибом. С этой целью в течение периода терапии и не менее чем в течение 90 дней после ее завершения женщины детородного возраста, или их партнеры, принимающие Ксалкори, должны использовать адекватные методы контрацепции.
При применении препарата Ксалкори в период беременности или при наступлении беременности в период лечения данным препаратом пациентки или ее полового партнера, они должны быть проинформированы о потенциальных рисках неблагоприятного воздействия препарата на плод.
Неизвестно, выделяется ли кризотиниб в грудное молоко. В период грудного вскармливания следует либо отменить кризотиниб, либо прекратить грудное кормление в зависимости от степени необходимости применения препарата у матери.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами:
В исследованиях in vitro на гепатоцитах человека было показано, что клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования метаболизма других лекарственных средств, являющихся субстратами изоферментов CYP1А2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6, маловероятно. In vitro кризотиниб является ингибитором изофермента CYP2B6, поэтому потенциально он может повышать плазменную концентрацию препаратов, преимущественно метаболизируемых изоферментом CYP2B6.
В исследованиях in vitro на микросомах печени человека было показано, что кризотиниб ингибирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A в степени, зависимой от времени.

Следует избегать комбинирования кризотиниба с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном (такими как, алфентанил, циклоспорин, фентанил, хинидин, сиролимус, такролимус), а также с препаратами, применение которых может быть связано с развитием жизнеугрожающих аритмий (пимозидом, дигидроэрготамином, эрготамином, а также астсмизолом, цизапридом и терфенадином).
После приема кризотиниба в дозе 250 мг 2 раза в сутки пациентами со злокачественными новообразованиями в течение 28 дней, AUC мидазолама (при его пероральном приеме) была в 3,65 раз (90% ДИ: 2,63-5,07) выше, чем таковая на фоне монотерапии мидазоламом.
Комбинирование кризотиниба с препаратами, повышающими рН желудочного сока
Растворимость кризотиниба в воде зависит от рН: при низких (кислых) значениях рН растворимость его возрастает. Однократный прием 250 мг кризотиниба после применения 40 мг омепразола один раз в сутки в течение 5 дней приводит к повышению общей AUCinf кризотиниба приблизительно на 10 % и отсутствию изменения Cmax кризотиниба в плазме крови; степень увеличения экспозиции препарата клинически незначительна. Таким образом, не требуется коррекции начальной дозы кризотиниба при одновременном применении с лекарственными средствами, вызывающими повышение рН желудочного сока (такими как, ингибиторы протонной помпы, блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов или антациды).
Комбинирование с субстратами транспортеров
Кризотиниб является ингибитором Р-гликопротеина in vitro. Поэтому он может повышать концентрации в плазме крови совместно принимаемых с ним лекарственных средств, являющихся субстратами Р-гликопротеина.
In vitro кризотиниб является ингибитором транспортных белков OCT1 и ОСТ2. В связи с этим кризотиниб потенциально может повышать концентрацию в плазме крови препаратов, являющихся субстратами этих белков.
В исследованиях in vitro кризотиниб в клинически значимых концентрациях не ингибировал транспортные белки печеночного (ОАТР1В1 или ОАТР1ВЗ) или почечного захвата человека. Поэтому клинически значимое лекарственное взаимодействие в результате опосредованного кризотинибом ингибирования печеночного или почечного захвата лекарственных средств, являющихся субстратами этих транспортеров, маловероятно.
In vitro в клинически значимых концентрациях кризотиниб не является ингибитором транспортных белков желчных солей.

Передозировка:
В случае передозировки Ксалкори следует проводить стандартную поддерживающую терапию. Специфический антидот кризотиниба не известен.

Условия хранения:
Хранить при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности – 2 года.

Форма выпуска:
По 10 капсул Ксалкори в контурную ячейковую упаковку из прозрачного поливинилхлорида или белого непрозрачного поливинилхлорида и фольги алюминиевой.
По 1 или 6 контурной ячейковой упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Состав:
1 капсула Ксалкори содержит:
активное вещество – кризотиниб 200 мг или 250 мг,
вспомогательные вещества: кремния диоксид коллоидный, целлюлоза микрокристаллическая (PH 102), кальция гидрофосфат безводный, натрия крахмал гликолят (тип А), магния стеарат;
корпус капсулы: желатин, титана диоксид (E171), железа оксид красный (E172);
крышечка капсулы: желатин, титана диоксид (E171), железа оксид красный (E172).

КСАЛКОРИ

Ксалкори – противоопухолевое средство, ингибитор протеинтирозинкиназы.

Кризотиниб является селективным низкомолекулярным ингибитором рецепторов тирозинкиназы (RTK), в том числе киназы анапластической лимфомы (ALK) и его онкогенных вариантов (т.е. продуктов слияния ALK и отдельных ее мутаций). Кризотиниб является также ингибитором рецепторов фактора роста гепатоцитов (HGFR, c-Met), представителей семейства RTK, а так же ROS1 (c-ros) и Recepteur d’Origine Nantais (RON). Кризотиниб в зависимой от концентрации степени ингибирует активность ALK и c-Met в биохимических тестах, а также ингибирует фосфорилирование и модулирует киназозависимые фенотипы в рамках клеточных анализов. Кризотиниб обладает мощной и селективной ингибиторной активностью и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток, экспрессирующих продукты слияния ALK (в том числе EML4-ALK и NPM-ALK) либо демонстрирующих амплификацию ALK или MET. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования продуктов слияния ALK (в том числе EML4‑ALK и NPM-ALK) в опухолях in vivo. Кризотиниб также продемонстрировал мощную противоопухолевую активность и индуцирует апоптоз линий опухолевых клеток при использовании линии клеток NIH-3T3, экспрессирующих продукты слияния ROS1, обнаруживаемые в организме человека. Противоопухолевый эффект кризотиниба дозозависим и коррелирует с выраженностью фармакодинамического ингибирования фосфорилирования ROS1 в опухолях in vivo.

Фармакокинетика

После однократного перорального приема кризотиниба натощак время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TCmax) составляет от 4 до 6 ч. На фоне приема кризотиниба в дозе 250 мг два раза в сутки равновесная концентрация кризотиниба достигается в течение 15 дней и остается неизменной, при этом средний коэффициент накопления равен 4,8. Параметры системной экспозиции (максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC)) в диапазоне доз 200 мг – 300 мг 2 раза в сутки возрастают в большей степени относительно принятой дозы.

При приеме кризотиниба 2 раза в сутки равновесная концентрация достигается в течение 15 дней.

Абсолютная биодоступность кризотиниба при однократном пероральном приеме в дозе 250 мг составляет 43 %.

У здоровых добровольцев при однократном пероральном приеме кризотиниба в дозе 250 мг прием пищи с высоким содержанием жиров снижает значения площадь под кривой «концентрация-время» от 0 до бесконечности (AUCinf) и Cmax приблизительно на 14 %.

В исследованиях in vitro было показано, что метаболический клиренс кризотиниба осуществляется преимущественно изоферментами CYP3A4/5. Основными путями метаболизма у человека являются окисление пиперидинового кольца до лактама кризотиниба и O‑деалкилирование с последующим конъюгированием O-деалкилированных метаболитов 2 фазы.

При однократном приеме кризотиниба терминальный период полувыведения из плазмы крови составлял 42 ч.

При однократном приеме 250 мг кризотиниба, меченного радиоактивным изотопом, здоровыми добровольцами 63 % и 22 % принятой дозы выводится через кишечник и почки, соответственно. При этом приблизительно 53 % и 2,3 % принятой дозы приходилось на долю неизмененного кризотиниба при выведении через кишечник и почки, соответственно. Средний кажущийся клиренс кризотиниба в равновесной концентрации был ниже (60 л/ч) после применения кризотиниба в дозе 250 мг два раза в сутки, чем после применения в дозе 250 мг один раз в сутки (100 л/ч). Скорее всего, это связано с повышенным угнетением изофермента CYP3A после применения нескольких доз.

Геометрический средний объем распределения составлял 1772 л после внутривенного введения дозы 50 мг, указывая на широкое распределение кризотиниба из плазмы в ткани. Связывание кризотиниба с белками плазмы крови in vitro составляет 91 %, вне зависимости от концентрации.

Результаты исследований in vitro позволяют предполагать, что кризотиниб является субстратом P-гликопротеина.

Коэффициент соотношения концентрации в плазме или крови составляет приблизительно 1.

Пациенты с нарушением функции почек

Не требуется коррекции дозы кризотиниба у пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) от 60 мл/мин до 90 мл/мин) и средней степени тяжести (КК от 30 мл/мин до 60 мл/мин), так как равновесные концентрации в этих случаях практически не отличаются от равновесной концентрации кризотиниба у пациентов с нормальной функцией почек. Кроме того, было установлено, что КК никак не влияет на фармакокинетику кризотиниба.

После однократного применения кризотиниба в дозе 250 мг у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК

Ксалкори

Показания к применению

– распространенный немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ), экспрессирующий киназу анапластической лимфомы (ALK).

Возможные аналоги (заменители)

Действующее вещество, группа

Лекарственная форма

Мы часто задаемся вопросом: «Можно ли открыть капсулу с лекарственным препаратом?». Причины могут быть разные – нежелание или невозможность проглотить капсулу, необходимость уменьшить дозировку, смешать с детским питанием для ребенка и т.п. Читать далее.

Противопоказания

– нарушение функции печени – повышение активности ACT или АЛТ более чем в 2.5 раза относительно верхней границы нормы (ВГН) (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или повышение концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН;

– нарушение функции почек тяжелой степени или у пациентов, находящихся на гемодиализе;

– одновременное применение с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A, а также с субстратами изофермента CYP3A, характеризующимися узким терапевтическим диапазоном;

– период грудного вскармливания;

– детский и подростковый возраст до 18 лет (недостаточно данных по безопасности и эффективности);

– повышенная чувствительность к кризотинибу или к любому вспомогательному веществу, входящему в состав препарата.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе эпизоды удлинения интервала QTc, предрасположенных к данному состоянию (пациенты с застойной сердечной недостаточностью, брадикардией, нарушениями электролитного баланса) или получающих лекарственные средства, которые удлиняют интервал QT, а также при нарушении функции печени. Следует соблюдать осторожность при применении препарата в комбинации с препаратами, преимущественно метаболизирующимися изоферментом CYP3A.

Как применять: дозировка и курс лечения

Препарат применяют внутрь, вне зависимости от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком.

Перед применением препарата у пациентов с НМРЛ необходима оценка экспрессии опухолью ALK, поскольку, как было показано, ответ на лечение достигается только у этих пациентов. Данное исследование должно выполняться в лаборатории, имеющей соответствующий опыт. Нарушение методики данного анализа может являться причиной получения ложных результатов.

Рекомендуемая доза кризотиниба составляет 250 мг 2 раза в сутки. Лечение препаратом проводят длительно, до тех пор пока имеется положительный эффект от терапии.

В случае пропуска приема дозы кризотиниба ее следует принять сразу, как только пациент вспомнил о ней (если до момента приема следующей дозы осталось 6 часов или более), или не принимать ее совсем (если до момента приема следующей дозы осталось менее 6 часов). Не следует удваивать следующую дозу в качестве компенсации пропущенной.

В зависимости от индивидуальной переносимости и безопасности может потребоваться временная отмена препарата и/или снижение дозы кризотиниба. При необходимости снижения дозы ее следует уменьшить до 200 мг 2 раза в сутки. При необходимости дальнейшего снижения дозы, ее уменьшают до 250 мг 1 раз в сутки.

Коррекция дозы кризотиниба при развитии гематологической токсичности (за исключением лимфопении (в случае, если нет связи с клиническими проявлениями, например, оппортунистические инфекции)):

Степень 3: необходимо временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤2 степени, затем возобновить терапию в исходном режиме дозирования;

Степень 4: необходимо временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤2 степени, затем возобновить терапию в дозе 200 мг 2 раза в сутки. При развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤2 степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз в сутки. Рецидивирующие нежелательные явления 4 степени тяжести требуют полной отмены терапии.

Коррекция дозы кризотиниба при развитии негематологической токсичности:

Повышение активности АЛТ или ACT до 3 или 4 степени, ассоциированное с повышением концентрации общего билирубина до ≤1 степени: временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени или исходного, затем возобновить терапию в дозе 200 мг 2 раза в сутки.

Повышение активности АЛТ или ACT до 2, 3 или 4 степени, с сопутствующим повышением концентрации общего билирубина до 2, 3 или 4 степени (в отсутствие холестаза или гемолиза): полная отмена препарата.

Интерстициальные заболевания легких (ИЗЛ)/пневмонит любой степени тяжести (не связанный с прогрессированием НМРЛ, других заболеваний легких, инфекциями или ранее проведенной лучевой терапией): полная отмена препарата.

Удлинение интервала QTc 3 степени: временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени, затем возобновить терапию в дозе 200 мг, 2 раза в сутки. При развитии рецидива нежелательного явления следует временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени, затем возобновить терапию препаратом в дозе 250 мг 1 раз в сутки. Рецидивирующие нежелательные явления 3 или более степени тяжести требуют полной отмены терапии.

Удлинение интервала QTc 4 степени: полная отмена препарата.

Брадикардия 2, 3 степени (проявляются сопутствующие симптомы, требующие медицинского вмешательства): временно отменить препарат до разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени или увеличения частоты сердечных сокращений до 60 уд/мин или более. Оценить корректность сопутствующей терапии препаратами, которые могут привести к развитию брадикардии, а также гипотензивными препаратами.

Если препарат сопутствующей терапии, влияющий на ЧСС, был определен и отменен или его доза скорректирована, то после разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени или увеличения ЧСС до 60 уд/мин или более следует возобновить терапию кризотинибом в исходной дозе.

Если препарат сопутствующей терапии, влияющий на ЧСС, не был идентифицирован или не был отменен или доза не скорректирована, то после разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени или увеличения ЧСС до 60 уд/мин или более следует возобновить терапию кризотинибом в меньшей дозе.

Брадикардия 4 степени (жизнеугрожающие последствия, требуется немедленное медицинское вмешательство): Следует полностью отменить прием препарата, если не был идентифицирован другой препарат, влияющий на ЧСС.

В случае если пациент получает другой препарат, который может влиять на ЧСС, и он либо отменен, либо его дозу скорректировали, то после разрешения симптоматики до уровня ≤1 степени или увеличения ЧСС до 60 уд/мин или более, следует возобновить терапию в дозе 250 мг 1 раз в сутки.

Нарушение функции печени

Применение кризотиниба не исследовалось у пациентов с повышением активности АСТ или АЛТ более чем в 2.5 раза относительно ВГН (более чем в 5 раз относительно ВГН вследствие злокачественного новообразования) или с повышением концентрации общего билирубина более чем в 1.5 раза относительно ВГН. Кризотиниб у больных с нарушением функции печени следует применять с осторожностью.

Нарушение функции почек

Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с почечной недостаточностью легкой (клиренс креатинина 60-90 мл/мин) и средней (клиренс креатинина 30-60 мл/мин) степени тяжести.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина *

Источники:

http://www.medcentre24.ru/medikamenty/ksalkori-xalkori.html
http://www.medcentre.com.ua/medikamenty/ksalkori.html
http://www.webapteka.ru/drugbase/name51221.html