Аналоги Кубицин – отзывы, инструкция
Аналоги Кубицин – отзывы, инструкция
Кубицин
Описание препарата
Cubicin, NOVARTIS PHARMA AG (Швейцария), описание утверждено в 2013 году
Внимаение! Препарат отпускается только по рецепту врача!
Форма выпуска: лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 350 мг: флакон 1 шт.лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 350 мг: флакон 1 шт.NOVARTIS PHARMAлиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500 мг: флакон 1 шт.NOVARTIS PHARMAДействующее вещество: Даптомицин (Daptomycin)
Cостав, форма выпуска и упаковка
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от светло-желтого до светло-коричневого цвета.
Вспомогательные вещества: натрия гидроксида раствор 3Н.
Флаконы бесцветного стекла вместимостью 10 мл (1) с отщелкивающейся крышкой желтого цвета — пачки картонные.
Фармакологическое действие
Антибиотик. Даптомицин является циклическим липопептидом природного происхождения, активным только в отношении грамположительных бактерий.
Даптомицин в присутствии ионов кальция связывается с клеточной мембраной (как в фазе роста бактериальной клетки, так и в состоянии покоя), вызывает ее деполяризацию, что приводит к стремительному ингибированию синтеза белка, ДНК и РНК и гибели клетки с незначительным лизисом.
In vitro даптомицин быстро проявляет бактерицидную активность (зависимую от концентрации) в отношении чувствительных грамположительных микроорганизмов. In vivo при однократном применении (в дозе эквивалентной 4 мг/кг и 6 мг/кг 1 раз/сут у человека) соотношение AUC/МИК и Cmax/МИК коррелировали с эффективностью и прогнозируемым бактерицидным действием.
В группу высокочувствительных микроорганизмов, для которых МИК (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам, EUCAST) даптомицина составляет ≤ 1 мг/л входят: Staphylococcus aureus*, Staphylococcus haemolyticus, коагулаза-негативные стафилококки, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*, Streptococcus pyogenes*, стрептококки группы G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.
*отмечены виды, активность препарата в отношении которых, продемонстрированная в клинических исследованиях, рассматривалась как удовлетворительная.
В группу резистентных микроорганизмов, для которых МИК (согласно EUCAST) даптомицина составляет > 1 мг/л, входят природно-устойчивые грамотрицательные микроорганизмы.
Даптомицин эффективен у больных с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (раневые инфекции, подкожные абсцессы), с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, в т.ч. метициллинорезистентными штаммами (инфекционные эндокардиты, включая ранние послеоперационные эндокардиты).
Фармакокинетика
При применении препарата в дозах 4-12 мг/кг 1 раз/сут путем в/в инфузии длительностью 30 мин в течение 14 дней фармакокинетика даптомицина в основном имеет линейный характер и не зависит от времени; равновесная концентрация достигается через 3 дня.
В экспериментальных исследованиях даптомицин практически не всасывается в кровь при пероральном применении.
Распределение
У здоровых добровольцев Vd даптомицина в равновесном состоянии составляет около 0.1 л/кг, что соответствует распределению препарата прежде всего во внеклеточном пространстве. В экспериментальных исследованиях при однократном или повторном применении даптомицин преимущественно распределяется в хорошо васкуляризованных тканях и в меньшей степени проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.
Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы человека независимо от концентрации. У здоровых добровольцев связь с белками составляет приблизительно 90%, в т.ч. при нарушении функции почек.
Метаболизм
В исследованиях in vitro даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется путем микросомального окисления с участием системы ферментов цитохрома Р450 (CYP450).
При назначении препарата людям в дозе 6 мг/кг (по данным анализа плазмы), а также при применении меченного радиоактивным изотопом даптомицина, образования его метаболитов не выявлено, что предполагает отсутствие системного метаболизма. Из 4-х неактивных метаболитов, обнаруженных в моче, два продукта метаболизма окислительной фазы I присутствовали в низких концентрациях.
Выведение
Препарат выводится преимущественно путем экскреции почками. Одновременный прием пробенецида не влияет на фармакокинетику даптомицина, что предполагает отсутствие активной канальцевой секреции даптомицина в почках.
После в/в введения плазменный клиренс даптомицина составлял около 7-9 мл/ч/кг. Почечный клиренс – 4-7 мл/ч/кг.
При однократном применении 78% даптомицина выводится с мочой и 5% — с калом. Около 50% от дозы препарата выводится в неизмененном виде с мочой.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Коррекции дозы препарата у лиц старше 65 лет не требуется.
Фармакокинетика даптомицина у детей и подростков (младше 18 лет) не изучалась.
У больных с умеренным (ИМТ 25-40 кг/м2) и выраженным (ИМТ > 40 кг/м2) ожирением отмечается повышение AUC на 28% и 42% соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной массой тела. Однако коррекции дозы препарата у больных с избыточной массой тела не требуется.
Пол пациентов не оказывает влияния на фармакокинетику даптомицина.
При применении даптомицина в дозе 4 мг/кг в/в в течение 30 мин у больных с различной степенью нарушений функции почек (оценка по КК) отмечается снижение клиренса и повышение AUC даптомицина.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика даптомицина не изучалась.
Показания к применению
осложненные инфекции кожи и мягких тканей у взрослых;бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит у взрослых.
Дозировка
Кубицин вводится путем в/в инфузии в течение, как минимум, 30 мин.
При осложненных инфекциях кожи и мягких тканей рекомендуемая доза для взрослых – 4 мг/кг 1 раз/сут в течение 7-14 дней или до исчезновения инфекции. При развитии бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus, назначают 6 мг/кг препарата 1 раз/сут.
При бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит, рекомендуемая доза для взрослых – 6 мг/кг 1 раз/сут в течение 2-6 недель по усмотрению лечащего врача.
У пациентов с КК ≥30 мл/мин коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов с КК 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) эффективность и безопасность применения даптомицина не изучалась, следует соблюдать осторожность при назначении Кубицина у данной категории больных.
Больным старше 65 лет при отсутствии тяжелых нарушений функции почек препарат назначают с осторожностью в дозе 4 или 6 мг/кг 1 раз/сут. Поскольку опыт применения Кубицина у пациентов старше 65 лет ограничен, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории больных.
Поскольку эффективность и безопасность Кубицина у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена, препарат не рекомендуется применять у данной категории больных.
Правила приготовления и введения раствора Кубицина
1. Для получения раствора для в/в введения с концентрацией даптомицина 50 мг/мл:
350 мг лиофилизата растворяют в 7.0 мл 0.9% раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций;500 мг лиофилизата растворяют в 10.0 мл 0.9% раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций.
Приготовление раствора Кубицина проводят в асептических условиях.
Необходимо удалить полипропиленовый «flip of» колпачок для обнаружения центральной части резиновой пробки. 7 или 10 мл 0.9% раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций вводят во флакон через центр резиновой пробки, направляя иглу к стенке флакона. Флакон необходимо осторожно вращать для обеспечения полного растворения препарата, после чего оставить его на 10 мин. Затем флакон осторожно встряхивают в течение 5 мин до получения необходимого прозрачного восстановленного раствора. Во избежание вспенивания препарата флакон нельзя встряхивать интенсивно. Полное растворение лиофилизата обычно происходит в течение 15 мин.
До введения Кубицина следует визуально проконтролировать качество растворения препарата и цвет раствора. Раствор Кубицина должен быть от бледно-желтого до светло-коричневого цвета. При изменении цвета или появлении нерастворившихся видимых частиц препарат использовать нельзя.
Химическая и физическая стабильность растворенного препарата во флаконе сохраняется в течение 4 ч при температуре до 30°C; 12 ч при температуре до 25°C; до 48 ч — при температуре 2-8°C.
2. Полученный раствор Кубицина разводят 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в капельно течение 30 мин.
Химическая и физическая стабильность разведенного раствора в инфузионных мешках сохраняется в течение 12 ч при температуре до 25°C или 24 ч при температуре до 25°C.
С микробиологической точки зрения разведенный раствор препарата для в/в введения следует использовать сразу после приготовления. Если приготовленный инфузионный раствор не использован немедленно, время хранения не должно превышать 24 ч при температуре 2-8°С.
Суммарный срок хранения раствора даптомицина во флаконе и разведенного раствора препарата в инфузионном мешке не должен превышать 12 ч при температуре 25°C или 24 ч — при температуре 2-8°C.
3. После однократного введения Кубицина оставшийся во флаконе неиспользованный раствор препарата повторно применять нельзя.
4. После использования препарата утилизацию всех материалов следует проводить надлежащим образом.
Нельзя смешивать Кубицин с глюкозосодержащими растворами.
Побочное действие
В клинических исследованиях лечение Кубицином (в течение 7-14 дней) получали более 1500 человек.
Наиболее частыми нежелательными реакциями были головная боль, тошнота, рвота, диарея, грибковые инфекции, сыпь, реакции в месте введения, повышение активности КФК и печеночных ферментов: АЛТ, АСТ и ЩФ.
В ходе клинических исследований отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: часто (≥ 1/100, 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), больным старше 65 лет.
Больным с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 9 баллов по шкале Child-Pough).
Применение при нарушениях функции почек
С осторожностью назначают Кубицин пациентам с нарушениями функции почек (КК
Кубицин (Cubicin ® )
Действующее вещество:
Содержание
Фармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Состав и форма выпуска
во флаконах по 10 мл с крышкой желтого (для дозировки 350 мг) или синего (для дозировки 500 мг) цвета; в пачке картонной 1 флакон.
Описание лекарственной формы
Лиофилизат от светло-желтого до светло-коричневого цвета.
Фармакологическое действие
Фармакодинамика
Даптомицин является циклическим липопептидом природного происхождения, активным только в отношении грамположительных бактерий.
Даптомицин в присутствии ионов кальция связывается с клеточной мембраной (как в фазе роста бактериальной клетки, так и в состоянии покоя), вызывает ее деполяризацию, что приводит к стремительному ингибированию синтеза белка, ДНК и РНК и гибели клетки с незначительным лизисом.
In vitro даптомицин быстро проявляет бактерицидную активность (зависимую от концентрации) в отношении чувствительных грамположительных микроорганизмов. In vivo при однократном применении (в дозе эквивалентной 4 и 6 мг/кг 1 раз в сутки у человека) соотношение AUC/МИК (площадь под кривой «концентрация-время»/минимальная ингибирующая концентрация) и Сmax /МИК (максимальная концентрация в крови/минимальная ингибирующая концентрация) коррелировали с эффективностью и прогнозируемым бактерицидным действием.
В группу высокочувствительных микроорганизмов, для которых МИК (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам — EUCAST) даптомицина составляет ≤1 мг/л входят: Staphylococcus aureus*, Staphylococcus haemolyticus, коагулазо-негативные стафилококки, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*, Streptococcus pyogenes*, стрептококки группы G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp (*отмечены виды, активность препарата в отношении которых, продемонстрированная в клинических исследованиях, рассматривалась как удовлетворительная).
В группу резистентных микроорганизмов, для которых МИК (согласно EUCAST) даптомицина составляет >1 мг/л входят природно-устойчивые грамотрицательные микроорганизмы.
Даптомицин эффективен у больных с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (раневые инфекции, подкожные абсцессы), с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, в т.ч. метициллинорезистентными штаммами (инфекционные эндокардиты, включая ранние послеоперационные эндокардиты).
Фармакокинетика
При применении препарата в дозах 4–12 мг/кг 1 раз в сутки в течение 14 дней фармакокинетика даптомицина в основном имеет линейный характер; равновесная концентрация достигается через 3 дня.
В экспериментальных исследованиях даптомицин практически не всасывается в кровь при пероральном применении.
У здоровых добровольцев объем распределения даптомицина в равновесном состоянии составляет около 0,1 л/кг, что соответствует распределению препарата прежде всего во внеклеточном пространстве. В экспериментальных исследованиях при однократном или повторном применении даптомицин преимущественно распределяется в хорошо васкуляризированных тканях и в меньшей степени проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.
Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы человека независимо от концентрации. У здоровых добровольцев связывание с белками составляет приблизительно 90%, в т.ч. при нарушении функции почек.
В исследованиях in vitro даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется путем микросомального окисления с участием системы ферментов цитохрома Р450 ( CYP450 ) .
При назначении препарата людям в дозе 6 мг/кг (по данным анализа плазмы), а также при применении меченного радиоактивным изотопом даптомицина, образования его метаболитов не выявлено, что предполагает отсутствие системного метаболизма. Из 4 неактивных метаболитов, обнаруженных в моче, 2 продукта метаболизма окислительной фазы I присутствовали в низких концентрациях.
Препарат выводится преимущественно путем экскреции через почки. Одновременный прием пробенецида не влияет на фармакокинетику даптомицина, что предполагает отсутствие активной тубулярной секреции даптомицина в почках.
После в/в введения плазменный Cl даптомицина составлял около 7–9 мл/ч/кг. Почечный Cl — 4–7 мл/ч/кг.
При однократном применении 78% даптомицина выводится с мочой и 5% — с калом. Около 50% от дозы препарата выводится в неизменном виде с мочой.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Пациенты старше 65 лет. Коррекции дозы препарата у лиц старше 65 лет не требуется.
Дети и подростки (младше 18 лет). Фармакокинетика даптомицина у детей и подростков (младше 18 лет) не изучалась.
Пациенты с избыточной массой тела (ожирение). У больных с умеренным (индекс массы тела (ИМТ) 25–40 кг/м 2 и выраженным (ИМТ >40 кг/м 2 ) ожирением отмечается повышение AUC на 28 и 42% соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной массой тела. Однако, коррекция дозы препарата у больных с избыточной массой тела не требуется.
Пол. Пол пациентов не оказывает влияния на фармакокинетику даптомицина.
Пациенты с нарушением функции почек. При применении даптомицина в дозе 4 или 6 мг/кг у больных с различной степенью нарушений функции почек (оценка по Сl креатинина) отмечается снижение Сl и повышение AUC даптомицина.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек ( Cl креатинина 9 баллов по шкале Child-Pough) фармакокинетика даптомицина не изучалась.
Показания препарата Кубицин
осложненные инфекции кожи и мягких тканей у взрослых;
бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит у взрослых.
Противопоказания
Гиперчувствительность к даптомицину или вспомогательным веществам.
нарушения функции почек ( Cl креатинина 9 баллов по шкале Child-Pough);
больные старше 65 лет.
тяжелые нарушения функции почек ( Cl креатинина 9 баллов по шкале Child-Pough) эффективность и безопасность применения даптомицина не изучалась, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Кубицин у данной категории больных.
Пациенты старше 65 лет. Больным старше 65 лет при отсутсвии тяжелых нарушений функции почек препарат назначают с осторожностью в дозе 4 или 6 мг/кг 1 раз в сутки.
Поскольку опыт применения препарат Кубицин у пациентов старше 65 лет ограничен, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории больных.
Дети и подростки (младше 18 лет). Поскольку эффективность и безопасность препарата Кубицин у детей и подростков не установлена, препарат не рекомендуется применять у данной категории больных.
Правила приготовления и введения раствора препарата Кубицин
1. Для получения раствора для в/в введения с концентрацией даптомицина 50 мг/мл:
– 350 мг лиофилизата следует растворить в 7,0 мл 0,9% раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций;
– 500 мг лиофилизата следует растворить в 10,0 мл 0,9% раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций.
Приготовление раствора препараат Кубицин проводят в асептических условиях. Необходимо удалить полипропиленовый «flip off» колпачок для обнаружения центральной части резиновой пробки. 7 или 10 мл 0,9% раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций вводят во флакон через центр резиновой пробки, направляя иглу к стенке флакона. Флакон необходимо осторожно вращать для обеспечения полного растворения препарата, после чего следует оставить его на 10 мин. Затем флакон следует осторожно встряхнуть в течение 5 мин до получения необходимого прозрачного восстановленного раствора. Во избежание вспенивания препарата флакон нельзя встряхивать интенсивно. Полное растворение лиофилизата обычно происходит в течение 15 мин.
До введения препарата Кубицин следует визуально проконтролировать качество растворения препарата и цвет раствора. Раствор препарата Кубицин должен быть от бледно-желтого до светло-коричневого цвета. При изменении цвета или появлении нерастворившихся видимых частиц препарат использовать нельзя.
Химическая и физическая стабильность растворенного препарата во флаконе сохраняется в течение 4 ч при температуре до 30 °C; 12 ч при температуре до 25 °C; до 48 ч при 2–8 °C.
2. Полученный раствор препарата Кубицин следует развести 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида и ввести в/в капельно течение 30 мин.
Химическая и физическая стабильность разведенного раствора в инфузионных мешках сохраняется течение 12 ч при температуре до 25 °C или 24 ч при 2–8 °C. С микробиологической точки зрения разведенный раствор препарата для в/в введения следует использовать сразу после приготовления. Если приготовленный инфузионный раствор не использован немедленно, время хранения не должно превышать 24 ч при температуре 2–8 °C.
Суммарный срок хранения раствора даптомицина во флаконе и разведенного раствора препарата в инфузионном мешке не должен превышать 12 ч при температуре 25 °C или 24 ч при 2–8 °C.
3. После однократного введения препарата Кубицин, оставшийся во флаконе неиспользованный раствор препарата повторно применять нельзя.
4. После использования препарата утилизацию всех материалов следует проводить надлежащим образом.
Нельзя смешивать препарат Кубицин с глюкозосодержащими растворами.
Передозировка
Лечение: симптоматическая терапия и медицинское наблюдение. Даптомицин медленно выводится из организма путем гемодиализа (около 15% принятой дозы выводится через 4 ч) или с помощью перитонеального диализа (около 11% введенной дозы удаляется через 48 ч).
Особые указания
При подозрении на развитие смешанной инфекции (включая грамотрицательные и/или анаэробные микроорганизмы) препарат Кубицин необходимо сочетать с соответствующими антибиотиками. Ограниченный опыт применения даптомицина при осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium, не позволяет сделать выводы о клинической эффективности препарата Кубицин. Опыта применения препарата у больных после протезирования клапанов нет. По данным клинических исследований препарат Кубицин неэффективен у больных с пневмонией, при бактериемии у пациентов с тяжелым эндокардитом, вызванным Staphylococcus aureus.
Неэффективность терапии вследствие персистирования или рецидива инфекции, вызванной Staphylococcus aureus, наблюдалось у 19/120 (15,8%) больных, получавших препарат Кубицин, 9/53 (16,7%) — ванкомицин и 2/62 (3,2%) — полусинтетические пенициллины. У этих пациентов, включая 6 человек, получавших препарат Кубицин, и 1 больного из группы ванкомицина, отмечалось повышение МИК во время или после терапии. Большинство больных с персистированием или рецидивом инфекционного процесса имели глубоко локализованные инфекции и не получали хирургического лечения.
При глубоко локализованных инфекциях для достижения клинического эффекта следует незамедлительно проводить соответствующее хирургическое вмешательство ( в т.ч. санация раны, удаление протезов, протезирование клапанов).
Поскольку при применении почти всех антибактериальных препаратов отмечалось развитие антибиотикоассоциированных колитов и псевдомембранозного колита от умеренной до тяжелой степени (угрожающие жизни состояния), следует учитывать возможность развития данных нежелательных явлений и при применении препарата Кубицин и контролировать состояние пациентов с диареей во время лечения или вскоре после его окончания.
Механизм развития резистентности. Механизм развития резистентности к даптомицину не установлен.
Снижение чувствительности к даптомицину, также как и к другим антибактериальным препаратам, наблюдалось при применении у пациентов с тяжелыми, трудно поддающимися лечению инфекциями и/или в течение длительного периода времени. В клиническом исследовании при применении препарата Кубицин у 6 пациентов с эндокардитом и бактериемией наблюдалось снижение чувствительности к даптомицину, возможно являвшееся причиной неэффективности антибиотикотерапии. В клинической практике также отмечались отдельные случаи снижения чувствительности к даптомицину. Поскольку данные о структуре антибиотикорезистентности различаются в зависимости от географического района и меняются с течением времени, рекомендуется учитывать локальную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При возникновении сомнений в эффективности препарата, по крайней мере в отношении некоторых типов возбудителей (с учетом локальной антибиотикорезистентности), рекомендуется проконсультироваться с квалифицированным специалистом. При развитии антибиотикорезистентности к даптомицину (суперинфекция) необходимо принять соответствующие меры.
КФК и миопатия. Поскольку в ходе клинических исследований у больных, получавших препарат Кубицин, повышение активности КФК (≥5 раз превышающее верхнюю границу нормы — ≥5×ВГН) без развития мышечных симптомов отмечалось чаще, чем при применении препарата сравнения (1,9 и 0,5% соответственно), необходимо соблюдать следующие рекомендации:
– активность КФК плазмы крови определяют до начала терапии и во время лечения препаратом Кубицин с регулярными интервалами ≥1 раз в неделю или чаще) у всех пациентов;
– поскольку при применении препарата у пациентов с высоким уровнем КФК (≥5×ВГН) возможно дальнейшее повышение активности фермента, у данной категории больных необходимо обеспечить контроль уровня КФК чаще 1 раза в неделю;
– определение уровня КФК чаще, чем 1 раз в неделю следует проводить у пациентов с повышенным риском развития миопатии: тяжелая почечная недостаточность ( Cl креатинина
КУБИЦИН
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от светло-желтого до светло-коричневого цвета.
Вспомогательные вещества: натрия гидроксида раствор 3Н.
Флаконы бесцветного стекла вместимостью 10 мл (1) с отщелкивающейся крышкой желтого цвета – пачки картонные.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий от светло-желтого до светло-коричневого цвета.
Вспомогательные вещества: натрия гидроксида раствор 3Н.
Флаконы бесцветного стекла вместимостью 10 мл (1) с отщелкивающейся крышкой синего цвета – пачки картонные.
Антибиотик. Даптомицин является циклическим липопептидом природного происхождения, активным только в отношении грамположительных бактерий.
Даптомицин в присутствии ионов кальция связывается с клеточной мембраной (как в фазе роста бактериальной клетки, так и в состоянии покоя), вызывает ее деполяризацию, что приводит к стремительному ингибированию синтеза белка, ДНК и РНК и гибели клетки с незначительным лизисом.
In vitro даптомицин быстро проявляет бактерицидную активность (зависимую от концентрации) в отношении чувствительных грамположительных микроорганизмов. In vivo при однократном применении (в дозе эквивалентной 4 мг/кг и 6 мг/кг 1 раз/сут у человека) соотношение AUC/МИК и Cmax/МИК коррелировали с эффективностью и прогнозируемым бактерицидным действием.
В группу высокочувствительных микроорганизмов, для которых МИК (согласно Европейскому комитету по определению чувствительности к антибиотикам, EUCAST) даптомицина составляет ≤ 1 мг/л входят: Staphylococcus aureus*, Staphylococcus haemolyticus, коагулаза-негативные стафилококки, Streptococcus agalactiae*, Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis*, Streptococcus pyogenes*, стрептококки группы G, Clostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.
*отмечены виды, активность препарата в отношении которых, продемонстрированная в клинических исследованиях, рассматривалась как удовлетворительная.
В группу резистентных микроорганизмов, для которых МИК (согласно EUCAST) даптомицина составляет > 1 мг/л, входят природно-устойчивые грамотрицательные микроорганизмы.
Даптомицин эффективен у больных с осложненными инфекциями кожи и мягких тканей (раневые инфекции, подкожные абсцессы), с бактериемией, вызванной Staphylococcus aureus, в т.ч. метициллинорезистентными штаммами (инфекционные эндокардиты, включая ранние послеоперационные эндокардиты).
При применении препарата в дозах 4-12 мг/кг 1 раз/сут путем в/в инфузии длительностью 30 мин в течение 14 дней фармакокинетика даптомицина в основном имеет линейный характер и не зависит от времени; равновесная концентрация достигается через 3 дня.
В экспериментальных исследованиях даптомицин практически не всасывается в кровь при пероральном применении.
У здоровых добровольцев Vd даптомицина в равновесном состоянии составляет около 0.1 л/кг, что соответствует распределению препарата прежде всего во внеклеточном пространстве. В экспериментальных исследованиях при однократном или повторном применении даптомицин преимущественно распределяется в хорошо васкуляризованных тканях и в меньшей степени проникает через ГЭБ и плацентарный барьер.
Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы человека независимо от концентрации. У здоровых добровольцев связь с белками составляет приблизительно 90%, в т.ч. при нарушении функции почек.
В исследованиях in vitro даптомицин не метаболизируется или незначительно метаболизируется путем микросомального окисления с участием системы ферментов цитохрома Р450 (CYP450).
При назначении препарата людям в дозе 6 мг/кг (по данным анализа плазмы), а также при применении меченного радиоактивным изотопом даптомицина, образования его метаболитов не выявлено, что предполагает отсутствие системного метаболизма. Из 4-х неактивных метаболитов, обнаруженных в моче, два продукта метаболизма окислительной фазы I присутствовали в низких концентрациях.
Препарат выводится преимущественно путем экскреции почками. Одновременный прием пробенецида не влияет на фармакокинетику даптомицина, что предполагает отсутствие активной канальцевой секреции даптомицина в почках.
После в/в введения плазменный клиренс даптомицина составлял около 7-9 мл/ч/кг. Почечный клиренс – 4-7 мл/ч/кг.
При однократном применении 78% даптомицина выводится с мочой и 5% – с калом. Около 50% от дозы препарата выводится в неизмененном виде с мочой.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
Коррекции дозы препарата у лиц старше 65 лет не требуется.
Фармакокинетика даптомицина у детей и подростков (младше 18 лет) не изучалась.
У больных с умеренным (ИМТ 25-40 кг/м 2 ) и выраженным (ИМТ > 40 кг/м 2 ) ожирением отмечается повышение AUC на 28% и 42% соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной массой тела. Однако коррекции дозы препарата у больных с избыточной массой тела не требуется.
Пол пациентов не оказывает влияния на фармакокинетику даптомицина.
При применении даптомицина в дозе 4 мг/кг в/в в течение 30 мин у больных с различной степенью нарушений функции почек (оценка по КК) отмечается снижение клиренса и повышение AUC даптомицина.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика даптомицина не изучалась.
— осложненные инфекции кожи и мягких тканей у взрослых;
— бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит у взрослых.
— повышенная чувствительность к даптомицину или вспомогательным веществам.
С осторожностью назначают Кубицин пациентам с нарушениями функции почек (КК 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), больным старше 65 лет.
Больным с тяжелыми нарушениями функции почек (КК 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) эффективность и безопасность применения даптомицина не изучалась, следует соблюдать осторожность при назначении Кубицина у данной категории больных.
Больным старше 65 лет при отсутствии тяжелых нарушений функции почек препарат назначают с осторожностью в дозе 4 или 6 мг/кг 1 раз/сут. Поскольку опыт применения Кубицина у пациентов старше 65 лет ограничен, необходимо соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории больных.
Поскольку эффективность и безопасность Кубицина у детей и подростков (младше 18 лет) не установлена, препарат не рекомендуется применять у данной категории больных.
Правила приготовления и введения раствора Кубицина
1. Для получения раствора для в/в введения с концентрацией даптомицина 50 мг/мл:
— 350 мг лиофилизата растворяют в 7.0 мл 0.9% раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций;
— 500 мг лиофилизата растворяют в 10.0 мл 0.9% раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций.
Приготовление раствора Кубицина проводят в асептических условиях.
Необходимо удалить полипропиленовый “flip of” колпачок для обнаружения центральной части резиновой пробки. 7 или 10 мл 0.9% раствора натрия хлорида или стерильной воды для инъекций вводят во флакон через центр резиновой пробки, направляя иглу к стенке флакона. Флакон необходимо осторожно вращать для обеспечения полного растворения препарата, после чего оставить его на 10 мин. Затем флакон осторожно встряхивают в течение 5 мин до получения необходимого прозрачного восстановленного раствора. Во избежание вспенивания препарата флакон нельзя встряхивать интенсивно. Полное растворение лиофилизата обычно происходит в течение 15 мин.
До введения Кубицина следует визуально проконтролировать качество растворения препарата и цвет раствора. Раствор Кубицина должен быть от бледно-желтого до светло-коричневого цвета. При изменении цвета или появлении нерастворившихся видимых частиц препарат использовать нельзя.
Химическая и физическая стабильность растворенного препарата во флаконе сохраняется в течение 4 ч при температуре до 30°C; 12 ч при температуре до 25°C; до 48 ч – при температуре 2-8°C.
2. Полученный раствор Кубицина разводят 50 мл 0.9% раствора натрия хлорида и вводят в/в капельно течение 30 мин.
Химическая и физическая стабильность разведенного раствора в инфузионных мешках сохраняется в течение 12 ч при температуре до 25°C или 24 ч при температуре до 25°C.
С микробиологической точки зрения разведенный раствор препарата для в/в введения следует использовать сразу после приготовления. Если приготовленный инфузионный раствор не использован немедленно, время хранения не должно превышать 24 ч при температуре 2-8°С.
Суммарный срок хранения раствора даптомицина во флаконе и разведенного раствора препарата в инфузионном мешке не должен превышать 12 ч при температуре 25°C или 24 ч – при температуре 2-8°C.
3. После однократного введения Кубицина оставшийся во флаконе неиспользованный раствор препарата повторно применять нельзя.
4. После использования препарата утилизацию всех материалов следует проводить надлежащим образом.
Нельзя смешивать Кубицин с глюкозосодержащими растворами.
В клинических исследованиях лечение Кубицином (в течение 7-14 дней) получали более 1500 человек.
Наиболее частыми нежелательными реакциями были головная боль, тошнота, рвота, диарея, грибковые инфекции, сыпь, реакции в месте введения, повышение активности КФК и печеночных ферментов: АЛТ, АСТ и ЩФ.
В ходе клинических исследований отмечались следующие нежелательные явления, перечисленные ниже по органам и системам с указанием частоты их возникновения: часто (≥ 1/100, 9 баллов по шкале Child-Pough).
Препарат следует хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С. Срок годности – 3 года.
Препарат не следует применять по истечении срока годности.
Источники:
http://tabletki-glicin.ru/spravochnik-lekarstv/protivomikrobnye-preparaty-dlja-sistemnogo-primenenija/protivomikrobnye-preparaty-dlja-sistemnogo-primenenija-protivomikrobnye-preparaty-dlja-sistemnogo-primenenija/kybicin.html
http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_42500.htm
http://health.mail.ru/drug/cubicin/
