Аналоги Бортезол – отзывы, инструкция

Бортезомиб

Бортезомиб: инструкция по применению и отзывы

Латинское название: Bortezomib

Код ATX: L01XX32

Действующее вещество: бортезомиб (bortezomib)

Производитель: ЗАО «Биокад» (Россия), ООО «БратскХимСинтез» (Россия), ООО «Компания «Деко» (Россия), Synthon s.r.o. (Чешская Республика)

Актуализация описания и фото: 27.08.2019

Бортезомиб – препарат с противоопухолевым действием.

Форма выпуска и состав

Лекарственная форма выпуска – лиофилизат для приготовления раствора для подкожного и внутривенного введения: почти белая или белая пористая масса (в стеклянных флаконах по 3,5 мг, в картонной пачке 1 флакон и инструкция по применению Бортезомиба).

Состав 1 флакона лиофилизата для одноразового применения:

• действующее вещество: бортезомиб – 3,5 мг;
• вспомогательные компоненты: маннитол – 35 мг, азот – в достаточном количестве.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Бортезомиб – обратимый ингибитор химотрипсин-подобной активности 26S-протеасомы клеток млекопитающих. 26S-протеасома является крупным белковым комплексом, который приводит к расщеплению белков, конъюгированных с убиквитином. Основную роль в регуляции внутриклеточной концентрации некоторых белков играет именно убиквитин-протеасомный путь, благодаря этому процессу поддерживается внутриклеточный гомеостаз. При подавлении активности протеасомы происходит предотвращение этого селективного протеолиза, что может оказывать влияние на различные каскады реакций передачи сигнала в клетке. При нарушении механизма поддержания гомеостаза происходит гибель клетки.

Бортезомиб на многих экспериментальных моделях приводит к замедлению роста опухоли, включая множественную миелому. При проведении исследований установлено, что вещество усиливает дифференцировку и активность остеобластов и ингибирует функцию остеокластов. Такие эффекты в ходе терапии зафиксированы у больных с множественной миеломой с множественными очагами остеолиза.

Фармакокинетика

При множественной миеломе максимальные плазменные концентрации Бортезомиба составляют 57 и 112 нг/мл при внутривенном струйном введении в дозах 1 и 1,3 мг/м 2 соответственно. При последующих введениях таких же доз максимальные концентрации в плазме крови находятся в диапазоне 67–106 и 89–120 нг/мл соответственно. При многократном введении средний период полувыведения вещества составляет 40–193 часа.

После первой дозы, в сравнении с последующими дозами, препарат выводится быстрее. Средний общий клиренс после первого применения доз 1 и 1,3 мг/м 2 составляет 102 и 112 л/ч соответственно, после последующих введений – находится в пределах от 15 до 32 л/ч.

При множественной миеломе общее системное воздействие после повторного подкожного или внутривенного введения (AUC_last) дозы 1,3 мг/м 2 для обоих путей введения эквивалентно (155 и 151 нгхч/мл при подкожном и внутривенном введении соответственно). После подкожного введения С_mах (максимальная концентрация вещества) ниже, чем после внутривенного введения (20,4 и 223 нг/мл соответственно). Среднее геометрическое соотношение AUC_last составляет 0,99, а 90%-ные доверительные интервалы находятся в диапазоне от 80,18 до 122,8%. Т_mах (время достижения максимальной концентрации вещества) составляет: подкожное введение – 30 минут, внутривенное введение – 2 минуты.

Средний объем распределения после однократного/многократного введения Бортезомиба в дозах 1 и 1,3 мг/м 2 составляет 1659–3294 л (от 489 до 1884 л/м 2 ). Это позволяет предположить, что бортезомиб подвергается интенсивному распределению в периферических тканях. При концентрациях вещества 100–1000 нг/мл связывание с белками плазмы крови в среднем составляет 83%. Фракция связанного с белками плазмы бортезомиба от концентрации не зависит.

Метаболизм бортезомиба происходит главным образом при помощи таких изоферментов цитохрома Р₄₅₀, как CYP3A4, CYP1A2 и CYP2C19. Незначительное участие в метаболизме вещества принимают изоферменты CYP2D6 и CYP2C9. Основной путь метаболизма – отщепление атомов бора, в результате чего образуется два метаболита. Впоследствии они гидроксилируются, что приводит к образованию нескольких других метаболитов. Метаболиты бортезомиба 26S-протеасому не ингибируют.

Пути выведения вещества из организма человека не изучены.

При наличии нарушений печеночной функции средней и тяжелой степени отмечается увеличение AUC (площади под кривой «концентрация – время») на 60% в сравнении со значениями показателя у больных без указанных нарушений. Пациентам с нарушениями печеночной функции средней/тяжелой степени рекомендовано начинать терапию в сниженной начальной дозе. За состоянием таких больных должен быть установлен тщательный контроль.

Эффективность/безопасность применения Бортезомиба у детей с рецидивирующим пре-В-клеточным острым лимфобластным лейкозом изучена не была. Фармакокинетические параметры вещества изучались у детей в возрасте 2–16 лет с острым лимфобластным и миелобластным лейкозом (внутривенное болюсное введение 2 раза в неделю в дозе 1,3 мг/м 2 ). Выведение бортезомиба, по данным популяционного анализа фармакокинетики, возрастает по мере увеличения площади поверхности тела. Клиренс вещества в детской популяции, нормализованный по площади поверхности тела, имеет сходные значения с таковым у взрослых.

Показания к применению

• множественная миелома;
• мантийноклеточная лимфома у пациентов, которые ранее получали хотя бы первую линию терапии.

Противопоказания

• поражение перикарда;
• диффузные инфильтративные заболевания легких в остром течении;
• возраст до 18 лет (профиль безопасности для этой группы больных не изучался);
• беременность и период лактации;
• индивидуальная непереносимость компонентов препарата.

Относительные (назначение Бортезомиба требует осторожности при наличии следующих болезней/состояний):

• запор;
• нарушения почечной функции в тяжелой степени;
• нарушения печеночной функции в средней/тяжелой степени;
• обезвоживание на фоне диареи или рвоты;
• отягощенный анамнез по диабетической нейропатии, судорогам или эпилепсии;
• риск возникновения хронической сердечной недостаточности;
• обмороки;
• сочетанное применение с гипотензивными препаратами, пероральными гипогликемическими препаратами, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3A4, субстратами изофермента CYP2C9.

Бортезомиб, инструкция по применению: способ и дозировка

Способ введения Бортезомиба – внутривенно (в/в) струйно в течение 3–5 секунд либо подкожно (п/к). Интратекальное введение запрещено, поскольку были зарегистрированы случаи смерти.

• в/в введение: 1 мг/мл;
• п/к введение: 2,5 мг/мл.

Монотерапия

Рекомендуемая доза – 1,3 мг/м 2 площади поверхности тела, Бортезомиб вводят 2 раза в неделю на протяжении 2 недель (на 1, 4, 8 и 11-й дни), после чего делают перерыв 10 дней (с 12 по 21 день). Перерыв между введениями последовательных доз Бортезомиба должен составлять не меньше 72 часов.

Эффективность терапии рекомендуется оценивать после окончания проведения 3 и 5 циклов. При полном клиническом ответе рекомендуется проведение 2 дополнительных циклов.

Если продолжительность терапии превышает 8 циклов, Бортезомиб можно применять согласно стандартной схеме или по схеме поддерживающего лечения – еженедельно на протяжении 4 недель (на 1, 8, 15 и 22-й дни) с последующим тринадцатидневным интервалом (с 23 по 35 день). При отсутствии клинического ответа (прогрессировании/стабилизации болезни после 2 или 4 циклов соответственно) может быть назначено сочетание Бортезомиба с дексаметазоном в высоких дозах. В подобных случаях дексаметазон назначается перорально в дозе 40 мг с каждой дозой Бортезомиба (по 20 мг в день введения и на следующий день после введения). Таким образом, дексаметазон принимают на 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 и 12 дни, курсовая доза за 3 недели – 160 мг.

В случаях возникновения гематологической токсичности IV степени либо любого негематологического токсического эффекта III степени, кроме нейропатии, применение Бортезомиба приостанавливают. Возобновление терапии возможно после исчезновения симптомов токсичности, однако препарат назначают в дозе, сниженной на 25%. Также коррекция дозы требуется в случаях появления периферической сенсорной нейропатии и/или нейропатических болей.

Пациентам на диализе Бортезомиб нужно вводить после его проведения.

При нарушениях печеночной функции средней и тяжелой степени лечение начинают с уменьшенных доз.

Комбинированная терапия

При проведении комбинированного лечения Бортезомиб вводят таким же способом, как и при монотерапии. Применяемые одновременно препараты – мелфалан и преднизолон (перорально).

Обычно назначают 9 циклов по 6 недель. В 1–4 циклах Бортезомиб вводят 2 раза в неделю (на 1, 4, 8, 11, 22, 25, 29 и 32 дни), в 5–9 – 1 раз в неделю (на 1, 8, 22 и 29 дни).

Разовые дозы: Бортезомиб – 1,3 мг/м 2 ; мелфалан – 9 мг/м 2 ; преднизолон – 60 мг/м 2 .

До начала нового цикла лечения необходимо проверять следующие показатели:

• АЧН (абсолютное число нейтрофилов): должно быть > 1 х 10 9 /л;
• содержание тромбоцитов: должно быть > 70 х 10 9 /л;
• негематологическая токсичность: должна снизиться до исходного уровня или до I степени.

При приготовлении раствора нужно соблюдать соответствующие меры асептики. Смешивать с иными лекарственными средствами, кроме 0,9% раствора хлорида натрия, Бортезомиб нельзя.

Особенности приготовления и введения растворов:

• в/в: содержимое 1 флакона нужно растворить в 0,9% растворе хлорида натрия объемом 3,5 мл. Раствор вводится путем внутривенной болюсной инъекции на протяжении 3–5 секунд через центральный или периферический венозный катетер;
• п/к: содержимое 1 флакона нужно растворить в 0,9% растворе хлорида натрия объемом 1,4 мл. Раствор вводится в область бедра либо живота. Место введения следует постоянно менять. Расстояние между местами последовательных инъекций – не меньше 2,5 см. В чувствительные/поврежденные области введение Бортезомиба противопоказано. При развитии местных реакций допускается применение менее концентрированного раствора (1 мг/мл) либо переход на в/в введение препарата.

Побочные действия

Профиль безопасности применения Бортезомиба в качестве монотерапии и в сочетании с другими препаратами идентичен.

Серьезные нарушения, включая синдром лизиса опухоли, сердечную недостаточность, легочную гипертензию, острые диффузные инфильтративные легочные заболевания, синдром обратимой задней энцефалопатии, наблюдаются нечасто. В редких случаях было отмечено развитие вегетативной нейропатии. Чаще всего развивались следующие побочные реакции: нейтропения, тошнота, опоясывающий герпес, повышенная утомляемость, диарея, сыпь, рвота, запор, лихорадка, одышка, тромбоцитопения, анемия, миалгия, периферическая нейропатия, боль, снижение аппетита, парестезия.

Возможные побочные действия Бортезомиба (очень часто – ≥ 10%; часто – ≥ 1% и

Образование: Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова, специальность “Лечебное дело”.

Информация о препарате является обобщенной, предоставляется в ознакомительных целях и не заменяет официальную инструкцию. Самолечение опасно для здоровья!

БОРТЕЗОЛ

Лиофилизат для приготовления раствора для в/в и п/к введения в виде лиофилизированной массы или порошка от белого до почти белого цвета.

Вспомогательные вещества: маннитол – 35 мг.

3.5 мг – флаконы бесцветного стекла (тип I) вместимостью 10 мл (1) – пачки картонные.
3.5 мг – флаконы бесцветного стекла (тип I) вместимостью 10 мл (5) – пачки картонные.

Высокоселективный обратимый ингибитор активности протеасомы 26S, представляет собой модифицированную борную кислоту.

Протеасома 26S присутствует в ядре и цитозоле всех эукариотических клеток и является ключевым компонентом, катализирующим расщепление основных белков, участвующих в управлении жизненным циклом клеток. Бортезомиб ингибирует химотрипсиноподобное действие протеасомы, вызывает торможение протеолиза и приводит к апоптозу.

Миеломные клетки почти в 1000 раз более восприимчивы к апоптозу, вызванному бортезомибом, чем нормальные клетки плазмы.

Основным фактором, объясняющим способность ингибитора протеасомы бортезомиба уничтожать клетки миеломы, является его способность блокировать активацию NF-kB. В нормальных клетках NF-kB (который существует как димер р50-р65) связан с ингибирующим белком LkB, который удерживает его в неактивной форме в цитозоли. Некоторые опухоли содержат активированные формы NF-kB, и протеасома играет важную роль в этом активировании, т.к. она катализирует протеолитическую генерацию подгруппы NF-kB р50 из неактивного предшественника р150 и разрушение ингибирующего белка LkB. Активированный NF-kB, проникая в ядро, помогает клетке выжить и пролиферировать. Ингибируя протеасому и, следовательно, тормозя активацию NF-kB, бортезомиб способствует уменьшению количества антиапоптозных факторов, воспалительных молекул, молекул клеточной адгезии (которые позволяют соединительным клеткам прикрепляться к клеткам костного мозга) и цитокинов (которые стимулируют рост клеток миеломы).

Бортезомиб вызывает замедление роста человеческих опухолей на многих экспериментальных моделях, включая множественную миелому.

После однократного в/в введения концентрация бортезомиба в плазме крови снижается двухфазно, AUC характеризуется быстрой начальной фазой распределения и более длительной конечной фазой выведения.

T_1/2 бортезомиба в начальной фазе распределения колеблется от 5 до 15 ч.

Биодоступность бортезомиба имеет дозозависимый характер в диапазоне доз от 1.45 до 2 мг/м 2 , а в диапазоне доз 1-1.3 мг/м 2 увеличивается пропорционально дозе.

После многократного введения бортезомиба наблюдается снижение его клиренса, что приводит к соответствующему увеличению T_1/2 в фазе выведения и AUC_0-24. Повторные введения не влияют на кинетику начального распределения бортезомиба, и величины С_max и T_1/2 в этой фазе не изменяются. После введения третьей дозы в первом цикле лечения средний срок выведения бортезомиба в конечной фазе увеличивается с 5.45 до 19.7 ч, а AUC_0-24 – с 30.1 до 54 ч/нг/мл.

При концентрациях бортезомиба 0.01-1 мкг/мл связывание с белками плазмы крови составляет 82.9%. Доля бортезомиба, связавшегося с белками плазмы крови, не зависит от его концентрации.

Метаболизм бортезомиба осуществляется в основном при участии изоферментов CYP3A4 и CYP2C19. Лишь небольшое количество интактного вещества выводится с мочой, в желчи и кале неизмененный бортезомиб не обнаруживается.

Мантийноклеточная лимфома у больных, ранее получивших, по крайней мере, 1 линию терапии.

Бортезол

Показания к применению

Мантийноклеточная лимфома у больных, ранее получивших, по крайней мере, 1 линию терапии.

Возможные аналоги (заменители)

Действующее вещество, группа

Лекарственная форма

лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного и подкожного введения

Противопоказания

Гиперчувствительность, в т.ч. к бору и маннитолу.

Беременность и кормление грудью.

Острые диффузные инфильтративные заболевания легких.

Одновременное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A (см. “Взаимодействие”).

– Нарушения функции печени тяжелой и средней степени;

– нарушения функции почек тяжелой степени;

– судороги или эпилепсия в анамнезе;

– диабетическая нейропатия в анамнезе;

– одновременный прием гипотензивных препаратов;

– обезвоживание на фоне диареи или рвоты;

– риск развития хронической сердечной недостаточности;

– одновременный прием ингибиторов или субстратов изофермента CYP3A4, одновременный прием субстратов изофермента CYP2C9, пероральных гипогликемических препаратов.

Как применять: дозировка и курс лечения

Рекомендуемая начальная доза составляет 1.3 мг/м2 2 раза/нед. в течение 2 недель (дни 1, 4, 8 и 11), с последующим 10-дневным перерывом (дни 12 – 21). Цикл лечения составляет 21 день. Между введением последовательных доз должно пройти не менее 72 ч. Количество циклов лечения зависит от клинического ответа и степени тяжести симптомов токсичности.

Фармакологическое действие

Обратимо ингибирует химотрипсиноподобную активность протеасомы 26S, оказывая противоопухолевое действие.

Побочные действия

Наиболее частые: астенические состояния – повышенная утомляемость, общая слабость, недомогание, тошнота, диарея, снижение аппетита, анорексия, запор, тромбоцитопения, периферическая нейропатия, включая сенсорную, их обострения, лихорадка, рвота, анемия.

Особые указания

Лечение Бортезолом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевой химиотерапии.

При применении Бортезола описано развитие или усиление имеющейся застойной сердечной недостаточности, к которой может предрасполагать задержка жидкости.

Воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций на период лечения, т.к. возможно развитие головокружения, обморока, зрительных расстройств и др.

Взаимодействие

Несовместим при одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A – рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой продырявленный.

Источники:

http://www.neboleem.net/bortezomib.php
http://health.mail.ru/drug/bortezol/
http://www.webapteka.ru/drugbase/name62201.html